European LeukemiaNet (ELN) risk stratification and measurable residual disease in AML

충북대학교병원 박희수

1. 배경

European LeukemiaNet (ELN)는 현재 44개국 220 기관 1,000여명의 연구자 및 임상의가 주축이 되어 다양한 혈액종양질환의 진료가이드라인을 제시하고 있다. 2022년 성인 급성골수성백혈병에 대한 진단 및 치료에 대해 새로운 가이드라인을 Blood지에 발표하였는데, 여기에는 새로운 진단분류체계, 진단과정, 위험도분류, 미세잔존질환(measurable residual disease) 모니터링, 치료 후 반응판정, 치료, 임상시험 등 다양한 내용을 다루고 있다. 새로운 진단분류체계는 International Consensus Classification (ICC)에서 발표한 ‘myeloid neoplasms and acute leukemias’에 진단분류에 따라서 기술되었다. 이번 호에서는 이 중 위험도분류와 미세잔존질환모니터링에 관한 내용을 다루고자 한다.

2. 위험도 분류(Risk classification)

2022년 가이드라인에서도 2017년도 마찬가지로 3-risk group 분류체계: favourable, intermediate, adverse)를 사용하고 있다. 2017년도 가이드라인에 비해서 바뀐 점은 아래와 같다(Table 1).

(1) FLT-ITD allele ratio가 더 이상 위험도 분류에 고려되지 않는다. 2017년도 가이드라인에서는 FLT3-ITD allelic ratio가 0.5미만으로 낮을 경우 변이가 없는 환자군과 유사하게 좋은 예후를 보인다고 하여 이를favourable-risk 그룹에 포함시켰고, 0.5이상일 경우에는 adverse-risk 그룹으로 분류하였었다. 하지만 2022년도에는 AML with FLT3-ITD (without adverse-risk genetic lesion)은 intermediate-risk group에 속하게 되며, 이 때 allelic ratio나 NPM1 유전자변이의 동시검출 여부는 중요하지 않다. 이는 FLT3-ITD allelic ratio의 정량에 있어 검사기법의 표준화가 되어 있지 않고, AML with FLT3-ITD without NPM1 mutation 에서 FLT3-ITD allelic ratio에 따른 midostaurin 치료 효과 가 유사한 점, 그리고 치료 중 미세잔존질환의 중요성의 증가에 따른 것이다.

(2) AML with myelodysplasia-related gene mutation은 adverse-risk 그룹으로 분류되었다. 이들은 myelodysplasia-related cytogenetic abnormalities가 없는 경우에도 de novo 혹은 선행된 혈액종양질환 기왕력 있는 AML에서 모두 예후가 좋지 않았다. 여기에는 총 9개 유전자 ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2 가 포함된다.

(3) NPM1 mutated AML에서 adverse-risk cytogenetic abnormalities 가 있는 경우 adverse risk 그룹으로 분류되었다. 하지만 other genetic abnormalities(예를 들면 myelodysplasia-related gene mutation)이 있는 경우에도 예후가 좋지 않은지에 대한 여부는 좀 더 연구가 필요하다.

(4) CEBPA 유전자의 basic leucine zipper region에 영향을 주는 in-frame mutation은 예후가 좋으며, biallelic 또는 monoallelic의 여부는 중요하지 않다.

(5) Recurring cytogenetic abnormalities에 포함된 MECOME gene과 연관된 t(3q26.2;v) 또는 t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP gene fusion은 adverse-risk 그룹에 추가되었다.

(6) Hyperdiploid karyotype with multiple trisomies는 더 이상 complex karyotype에 포함되지 않고 adverse risk 그룹에서도 제외되었다.

Table 1. ELN 2017년과 2022년도 비교

3. 미세잔존질환 모니터링(Monitoring of measurable residual disease, MRD)

급성골수성백혈병에서 미세잔존질환 모니터링은 완전관해상태를 확인하고 재발의 위험도를 평가할 수 있다. 두 가지 방법으로 시행할 수 있는데, 유세포검사(mutiplarameter flow cytometry-based MRD, MFC-MRD)과 정량중합효소연쇄반응기법(quantitative PCR, qPCR)을 이용한 분자진단검사(molecular MRD, Mol-MRD)가 있다(Table 2). 유세포검사는 다양한 면역표현형을 분석해 일반적인 정상모세포와 다른 급성골수성백혈병의 특성을 찾아내는 것이 중요하다. 이 검사는 높은 민감도와 낮은 위음성을 보인다. 분자검사는 qPCR과 디지털PCR (digital PCR)을 이용할 수 있는데 최소검출한계가 10-3에 다를 수 있다. 말초혈액이나 골수 검체 모두 사용 가능하지만 골수 검체가 좀 더 민감도가 높다. 검출에 사용되는 유전자는 NPM1; CBFB::MYH11, RUNX1::RUNX1T1, KMT2A::MLL3, DEK::NUP214, BCR::ABL1 gene fusion;과 WT1 expression이 있다. 이 때 생식세포변이(germline mutation) 는 제외 시켜야 하며, 전암상태(premalignant clonal hematopoiesis )에서 많이 검출되는 DNMT3A, TET2, ASXL1 은 제외를 고려해야 한다.

Table 2. Methods for detection of MRD in AML

미세잔존질환 모니터링을 시행하는 시점에서는 유전자변이에 따라서 다르게 고려되어야 한다(Figure 1). 검체는 골수 혹은 말초혈액을 사용할 수 있으며, 측정된 미세잔존질환 양에 따라서 치료방향을 결정할 수 있다. 예를 들어 집중항암치료 후 미세잔존질환 양이 2% 이상이거나 log 3-4 이상의 감소가 되지 않을 경우 동종조혈모세포이식 등의 대안을 고려해 볼 수 있다. 또한 2 주기 집중항암치료 후에도 미세잔존질환 양성인 경우에도 치료변경을 고려해볼 수 있다.

Figure 1. Algorithm of MRD assessment and time points at which MRD is considered clinically relevant biomarker

참고문헌

1. Döhner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood, The Journal of the American Society of Hematology 2017;129:424-47.
2. Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, Craddock C, DiNardo CD, Dombret H, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood, The Journal of the American Society of Hematology 2022;140:1345-77.
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