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서울의대 서울대학교병원 장윤환
2024년 하반기에 방영된 ‘친밀한’이 들어간 모 드라마를 보면서 본 원고의 제목이 떠올랐다. 진단검사의학과 전문의가 혈액종양의 분류 기준과 친밀하기도 해야겠지만, 날이 갈수록 분량이 늘어나고 상세해지는 분류를 보고 있노라면 ‘치밀한’이라는 단어가 더 와 닿는다. 필자가 지난 30년간 혈액종양 관련 검사 판독 현장에서 혈액종양 분류의 변화를 겪어온 과정 및 인상 깊었던 순간들에 대해 몇 가지 적어보고자 한다. 1. 첫 만남 – French-American-British (FAB) 분류혈액종양의 체계적인 분류 중에서 1976년에 발표된 French-American-British (FAB) 분류가 시초인 것처럼 보이기도 하지만, 그 이전에도 많은 연구자들에 의해 꾸준히 골수증식종양이나 림프종 등 다양한 질환군별로 혈액종양의 분류는 이루어져 왔다. 1976년에 급성골수백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 6종류(M1~M6), 급성림프모구백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL) 3종류(L1~L3), 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndrome, MDS) 2종류(당시 명칭은 dysmyelopoietic syndromes)로 정리한 논문이 발표되었는데, 일부 골수계 종양(myeloid neoplasm)에 국한된 내용이었다. 1982년에 MDS 5종류로 개정되었고, 1985년에 AML M7, 1991년에 AML M0가 추가되었다. 학생과 인턴 때까지만 해도 ‘백혈병’이라는 단어를 보면 암기하기 편하게(?) ‘AML’, ‘ALL’, ‘만성골수백혈병(chronic myeloid leukemia, CML)’, ‘만성림프구백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL)’으로 나눈다는 것만 기억났다. 1990년대 중반 진단검사의학과(당시에는 임상병리과) 전공의가 되어서야 위의 네 가지 분류는 ‘백혈병’이라는 단어만 공유할 뿐, 혈액학 교과서에서는 각각 완전히 다른 장(chapter)에 있다는 사실을 깨닫고 내가 비로소 전문 영역에 들어섰다는 느낌이 들었다. 골수검사와 말초혈액도말검사를 통해 형태학을 익히며 FAB 분류에도 익숙해져 갔다. 급성백혈병의 아형도 흥미로웠지만 MDS는 학생 때 큰 제목만 들어보고 아형에 대해서는 거의 기억이 나지 않는 수준이어서 상당히 어려웠다. 사실 지금까지도 MDS 진단이 가장 어렵게 느껴진다. MDS에 해당되는 질환들은 1970년대 초까지 'preleukemia' 또는 'myelodysplastic disease' 등으로 불러오다가 FAB 분류에서 처음으로 'MDS'의 명칭을 가지게 되었는데 처음부터 그러한 것은 아니었다. 1976년에 발표된 FAB 분류에서는 'dysmyelopoietic syndromes'이라는 범주 안에 chronic myelomonocytic leukemia (CMML)와 refractory anemia with excess blasts (RAEB)만 존재하였으며, 1982년에 발표된 FAB 분류에서 'myelodysplastic syndrome'의 명칭을 사용하게 되었고, 비로소 현재 아형의 토대가 된 refractory anemia (RA), refractory anemia with ringed sideroblasts (RARS, WHO 2008 분류에서 ‘ring sideroblasts’로 변경됨), RAEB, RAEB in transformation (RAEB-T, 골수 모세포 20–29% 또는 말초혈액 모세포 >5%), CMML의 5가지 질환군으로 개정된 것이다. 2. FAB 분류는 영원할 줄 알았는데 - World Health Organization (WHO) 분류의 등장3년간의 군의관 복무가 끝나갈 무렵인 2001년 말에 대학원 박사과정 입학시험을 준비하던 중 놀라운 사실을 알게 되었다. World Health Organization (WHO) 분류라는 것이 나타난 것이다. 절대 불변의 진리 같았던 FAB 분류를 이제 사용하지 않는다고 생각하니 굉장히 당혹스러웠다. 물론 M1, M2, M3같은 숫자만 빠졌을 뿐이지 대부분의 내용은 WHO 분류 안에 그대로 남아 있다는 사실을 알고는 그나마 안심이 되었다. 그동안 형태학적 분류 위주였던 혈액종양 분류에 염색체 및 유전자 이상이 포함되었다는 것이 획기적인 변화였으며, 별도의 질환군별 분류 체계를 가지고 있던 골수계(myeloid)와 림프계(lymphoid) 종양들을 집대성했다는 역사적 의미가 있다. 그 후로도 WHO 분류는 좀 익숙해질 만하면(?) 6~8년 주기로(2008년, 2016년, 2022년) 꾸준히 개정되고 구성도 더욱 치밀해져서 지속적으로 업데이트해야 하는 숙제가 되었다. AML의 진단기준이 FAB 분류에서는 모세포 30% 이상이었는데, WHO 2001 분류에서는 모세포 20% 이상으로 개정되어 MDS 아형 중 RAEB-T는 자연히 사라지게 되었다. 이전에 MDS 아형 중 하나였던 CMML은 WHO 2001 분류에서 신설된 골수형성이상/골수증식종양(myelodysplastic/myeloproliferative diseases, MDS/MPD) 범주로 이동하게 되었고, WHO 2008 분류에서는 질환군의 명칭이 myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN)로 변경되었다. 3. 새로운 분류 패러다임의 등장 - WHO 2008 분류(4판)WHO 2008 분류에서는 chronic myeloproliferative diseases (CMPD)가 myeloproliferative neoplasms (MPN)으로 변경된 것 외에도 눈에 띄는 큰 변화가 있었는데, 바로 ‘myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1’이라는 범주가 생긴 것이다. 이전에는 만성호산구백혈병(chronic eosinophilic leukemia, CEL)에 속했던 질환들 중 특정 유전자 이상을 가진 군을 별도로 모은 것인데, 엄청난 패러다임의 변화라는 생각이 들었다. 심지어 진단명이 어느 한 계열이 아닌 'myeloid and lymphoid neoplasms with~'이다. PDGFRA, PDGFRB 또는 FGFR1 유전자의 이상이 있고 호산구증가증이 있으면 CEL, AML, T-ALL, MDS/MPN 등으로 형태학적으로는 다양해 보이는 질환군을 하나로 묶을 수 있다는 사실이 매우 놀라웠다. 그러나 생각해 보면 사실 이러한 분류가 아주 낯선 것은 아니라는 것을 알 수 있는데, 대표적인 사례가 전혀 다른 질환인 CML과 B-ALL에서 BCR::ABL1 유전자 융합이 관찰된다는 것이다. 물론 유전자 융합 위치의 차이는 있지만 tyrosine kinase 억제제 치료라는 측면에서 보면 앞의 사례와 같이 유전자 이상에 의한 분류로 'myeloid and lymphoid neoplasms with BCR::ABL1 fusion'이라는 개념으로 볼 여지도 있는 것이다. 여기에는 앞의 두 질환보다는 소수이지만 mixed-phenotype acute leukemia with BCR::ABL1 fusion과 AML with BCR::ABL1 fusion도 포함될 수 있겠다. WHO 2022 분류와 ICC에서는 더 많은 수의 유전자 융합이 추가되었고, 앞에서 언급한 질환군은 ‘myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia and tyrosine kinase gene fusions’로 부르게 되었다. 종합해 보면 공통적인 유전자 이상을 기준으로 한 분류 경향은 점차 늘어날 것으로 예상되며, 결국은 특정 유전자 이상에 대한 표적치료제 사용에 필요한 동반 진단이 중요하기 때문이다. 4. 골수형성이상증후군(MDS)에서 '불응빈혈(refractory anemia)' 용어의 삭제 - WHO 2016 분류(개정 4판)골수형성이상증후군(MDS)으로 의심되는 사례는 20세기 초 문헌에도 등장하지만 질환명으로 확고하게 정립된 것은 아니었다. 1937년에 Cornelius Packard Rhoads와 그의 동료 William Halsey Barker는 '불응빈혈(refractory anemia, RA)'이라고 명명한 100건의 사례를 조사하여 발표했다(논문 발표는 1938년). 이러한 사례들에서는 대적혈구혈증(macrocytosis), 혈구감소증, 발열 등이 나타났고, 모든 빈혈은 철분 및 간 추출물 치료에 난치성이었으며 후천적이었다. 이 중 40례는 호지킨림프종, 결핵, 간경화증 등으로 인한 이차성이었으며, 60례가 '원발불응빈혈(primary RA)'로 분류되었는데, 골수 생검 소견으로 볼 때 백혈병, 재생불량빈혈, 골수섬유증이 다수를 차지한 것으로 추정되며, 현재 기준으로 MDS로 볼 수 있는 사례가 소수 존재했을 수도 있으나 이러한 사례들도 대개는 면역매개 또는 용혈빈혈일 가능성이 높다는 반론도 있다. 결국 처음에는 적혈구 성장을 지원하는 철분과 같은 조혈제(hematinics)에 반응하지 않는다는 의미로 도입된 'RA'라는 용어가 나중에는 그 자체도 아형의 명칭 중 하나가 되었고, ‘RARS’ 또는 ‘RAEB’와 같이 MDS의 아형을 나타내는 기본 용어로 굳어졌다. 역사적으로 Cornelius Packard Rhoads에 대한 해외에서의 의료윤리적 논란도 있었지만, 이러한 논란 때문이라기보다는 다른 이유로 질환명의 변경이 이루어지게 되었다. 최근 치료 성적 기준으로는 치료에 '불응(refractory)'이라는 점도 실제적으로 맞지 않는 부분이 있고, '빈혈'이라는 명칭 때문에 악성 혈액질환이라는 심각성이 평가절하되고 영양결핍 빈혈과 혼동되어 장애 등급 판정에도 영향을 주는 일이 있어 WHO 2016 분류(개정 4판)에서 'MDS with ~'와 같이 명칭이 변경됨으로써 'RA'라는 역사적 용어는 약 80년 만에 완전히 사라지게 되었다. 5. 이제는 둘이다 - International Consensus Classification (ICC)의 등장으로 인한 두 가지 분류 체계의 혼란스러운 공존2022년에 두 달 간격으로 발표된 WHO 2022 분류(5판)와 International Consensus Classification (ICC)은 진단혈액학계에 WHO 2001 분류의 등장 이후 최대의 충격을 안겨준 바 있다. 2023년 12월 American Society of Hematology (ASH) 학회에 참석했을 때 어느 interactive 세션에서 참가자들에게 두 가지 분류 체계가 공존하는 것에 대해 어떻게 생각하느냐고 즉석 설문을 시행한 적이 있다. 참석자들이 입력한 짧은 내용이 화면에 나타났는데 “Terrible!”류의 분노와 푸념이 많았다. 필자는 “confusing”을 입력하였는데 동일한 의견인 사람들도 몇 명 있었다. 전반적으로 WHO는 형태학적 분류에 대해 ICC보다는 상대적으로 많은 비중을 둔 것 같고, ICC는 분자유전학적인 분류가 더 상세해 보인다. 일부 연구 그룹에서 질환별로 분류 통합 제안이 있으나, 아직까지도 저자 그룹 간의 갈등으로 인해 두 분류 체계의 전반적인 통합은 요원해 보이며 당분간은 병용하게 될 가능성이 커 보인다. 필자는 골수검사 보고서에 WHO 분류를 기본으로 하여 진단명을 기록하고 있으며, ‘MDS/AML’과 같이 ICC에만 있는 진단명을 함께 병기하는 경우도 있다. 아직 전 세계적으로 통일안이 없는 가운데 혼란스러운 상황이 지속될 것으로 생각된다. MDS는 WHO 2022 분류에서 ‘myelodysplastic neoplasm’으로 변경되었는데, 약어는 ‘MDS’로 그대로 유지하기로 한 점이 특이하다. 워낙 역사적으로 오래 사용해 온 용어라 그렇게 한 것 같은데, 유사한 사례는 면역혈소판감소증(immune thrombocytopenia)에서도 찾아볼 수 있다. 이 질환도 종전에 사용하던 용어인 idiopathic (immune) thrombocytopenic purpura의 약어인 'ITP'를 그대로 사용하고 있다. 역시 역사적인 이유일 것 같은데, 'IT'라고 하면 'information technology'와 혼동될까봐 그런 것일까라고 개인적으로 상상해 보았다. 더욱 혼란스러운 것은 새로 발표된 ICC에서는 ‘myelodysplastic syndrome (MDS)’을 여전히 사용하고 있다는 점이다. WHO 2022 분류에서 굳이 명칭을 왜 바꾸었을까 하는 의문이 드는 것이 ‘myelodysplastic neoplasm’ 외에도 ‘MDS with increased blasts (MDS-IB)’이다. ICC에서는 여전히 사용하고 있는 ‘MDS with excess blasts (MDS-EB)’로 그냥 놔두었으면 어땠을까 하는 생각도 든다. 하지만 아직도 말할 때에는 ‘MDS-EB’도 아닌 예전의 ‘RAEB’가 더 익숙할 때가 있다. 형성이상(dysplasia)과 같은 형태학적 소견은 10% 이상이라는 기준이 있기는 하지만 비특이적인 경우도 있고 표준화가 어렵다는 단점이 있어 MDS의 진단 및 분류에서 점차 세포유전검사, 분자유전검사 결과의 비중이 증가되는 추세이다. 차세대염기서열분석의 발전으로 인해 WHO 2022 분류에는 또 얼마나 많은 유전학적 이상들이 분류에 포함될까 걱정을 했는데, 다행히도(?) MDS의 경우는 생각보다 추가된 것이 많지 않았다. 수많은 유전학적 이상들이 보고되기는 했으나, clonal hematopoiesis와 관련된 것이 많았고 독립된 disease entity로 확립할 만한 것은 SF3B1 등 소수에 불과했다. 다발골수종(multiple myeloma, MM)의 경우 임상 과에서는 이전부터 꾸준히 ‘MM’이라는 용어를 사용해 왔으나 International Myeloma Working Group (IMWG)이나 WHO에서는 ‘plasma cell myeloma (PCM)’라는 용어를 사용해 와서 일부 혼선이 있었다. 심지어 논문 투고 시 ‘MM’을 사용했더니 ‘PCM’으로 수정하라는 review 내용을 받은 적도 있었다. WHO 2022 분류는 ‘PCM’을 계속 사용하고 있고 ICC는 다시 ‘MM’을 사용하기로 한 것이 눈길을 끌었다. WHO 2022 분류의 개정 내용 중 필자가 개인적으로 가장 동의하기 어려운 것이 소아골수단구백혈병(juvenile myelomonocytic leukemia, JMML)을 MDS/MPN에서 MPN으로 이동한 것이다. 유전체 이상의 양상을 보면 JMML의 profile이 MDS/MPN에 속해 있는 타 질환들과 확연하게 다르므로 MDS/MPN 범주에서 벗어나는 것 자체에는 동의하지만, 그렇다고 해서 MPN에 속하는 질환들의 profile과의 유사성이 더 강하다고 볼 수도 없다. 오히려 이 부분은 JMML을 ‘pediatric and/or germline mutation-associated disorders’에 포함시킨 ICC가 더 설득력이 있어 보인다. 6. 맺음말 – 분류는 움직이는 거야혈액종양은 크게 골수계와 림프계로 나눌 수 있는데 계열이 불분명한 경우도 존재하며, 심지어는 blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN)처럼 처음에는 림프계인 줄 알았던 종양이 알고 보니 나중에는 골수계에 더 가깝다는 것을 알게 된 경우도 있다. 이처럼 분류라는 것은 새로운 지식이 추가됨에 따라 계속 변화할 수밖에 없는 속성을 가진다. WHO 2008 분류 및 WHO 2016 분류 블루북에도 분류는 향후 진행될 연구의 기초를 제공해야 하며, 새로운 정보가 제공될 때 이를 통합할 수 있어야 한다는 내용이 있다. WHO 분류 블루북이 드디어 두 권으로 나뉘게 될 정도로 내용이 많아졌다. 혈액종양 관련 유전자 수가 너무나 많아져 분류 내용을 일일이 암기해야 하는 수준은 이미 넘어선 것으로 보이며, 어느 동네(?)에 해당하는지 잘 찾을 수 있으면 될 것 같다. AML with biallelic mutation of CEBPA이었던 질환명이 더 세분화되어 AML with CEBPA mutation 내에 biallelic mutation (biCEBPA)과 bZIP region의 single mutation (smbZIP-CEBPA)로 나누어지는 등 ‘이토록 치밀한 분류’는 앞으로도 더욱 치밀해질 것이다. 일상적인 판독 과정에서 평소에 어렵다고 느끼던 문제들이 몇 년 후 개정된 진단 기준에 반영되는 것을 목격해 왔다. 예를 들면 진성적혈구증가증(polycythemia vera)에서 혈색소 농도가 기준치에 약간 못 미쳐 고민하는 경우가 많았는데, WHO 2016 분류부터 기준치가 낮아져서 진단이 훨씬 용이해진 사례가 있다. 또한 예전에는 RUNX1::RUNX1T1 fusion 등의 일부 특정 유전자 이상이 없는 경우에 골수 blast 계수 시 20%에 약간 못 미칠 때 ‘MDS-EB-2, impending progression to AML’이라고 소심하게 판독하기도 했는데 이제는 ICC의 힘을 빌려 과감히 ‘MDS/AML’을 병기하는 경우도 있다. 진단검사의학과 전문의들은 당연히 국제적인 혈액종양 분류의 변화를 항상 숙지하고 진단에 적용할 책무가 있으나, 수동적으로만 변화를 받아들이는 것보다는 혈액종양 관련 검사 판독 경험을 바탕으로 하여 학술적인 추가 의견 또는 비판 의견도 제시하는 것이 바람직할 것으로 생각된다. 또한 향후 국내 진단검사의학과 전문의들이 분류 개정에도 직접 참여할 수 있는 기회를 가지게 되기를 희망해 본다. 참고문헌:
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