연세대학교 원주세브란스기독병원 김주원

1. 서론

2019년 9월부터 세포치료, 유전자치료, 조직공학치료 등 첨단재생의료 임상연구를 실시할 수 있는 근거를 마련하고, 첨단바이오의약품에 대한 전(全)주기 안전관리체계를 골자로 한 법안인 「첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률」이 시행되었고 인체세포 등을 채취ㆍ수입하거나 검사ㆍ처리하여 첨단바이오의약품의 원료로 공급하는 업무를 하기 위해서는 식품의약품안전처로부터 「인체세포등 관리업」허가를 받도록 법이 제정되었다. 수도권의 대형병원에서 이미 자체 세포처리 시설을 갖추며 CAR-T세포치료제를 시작하였고, 지방의 병원들에서도 처방을 준비하고 있다. 또한 CAR-T세포 치료 대상의 혈액암이 확대되고, 치료제 5가지도 추가 도입에 따라 CAR-T 치료가 적용되는 사례가 더욱 증가될 것으로 예상된다.

2. CAR-T 치료 기전 및 종류

정상적인 면역 기전을 가진 TCR은 MHC에 의한 항원 제시가 필요하며 공동 자극 리간드(co-stimulatory ligand)의 작용이 동반되는데 암세포는 MHC와 공동자극분자를 발현하지 않는 방법으로 정상 TCR반응을 회피하게 된다. 이에 착안하여 MHC의 presentation없이 암세포 표면의 항원 표적을 인지할 수 있는 도메인과 세포 내로 신호전달을 해주는 공동 자극 도메인(co-stimulatory domain)을 혼합하여 CAR-T를 생산하고 항암치료 효과를 볼 수 있다. CAR-T세포는 체내 내인성 T세포에 비활성화된 바이러스 매개체를 사용하여, 특정 암세포 항원 인지 및 암세포를 공격하는 기능을 탑재한 키메릭 항원 수용체(chimetic antigen receptor, CAR)가 삽입된 유전적으로 변형된 치료제이고, CAR-T세포는 세포외 항원 인식 도메인인 단일 사슬 가변 단편(single chain variable fragemnt, scFv), 표적항원으로 최적의 접근을 위한 유연성과 안정성을 제공하는 연결부위(hinge), CAR-T세포의 세포외와 세포내를 연결하는 막관통 도메인(transmembrane domain), CAR-T세포 내부로 신호전달에 영향을 미치는 CD3ζ로 형성되는 세포내 신호전달 도메인(costimulatory domain)의 이 4가지 필수요소로 구성된다. CAR-T 세포 치료제 특성상 암세포표면에 명확한 표적 항원이 있어야 해서, 현재 승인받은 치료제들은 B세포의 CD19와 B세포 성숙 항원(B-cell maturation antigen, BCMA)을 표적으로 한다. 현재 국내에서는 미만성 거대세포 B 림프종 환자에게 CAR-T 치료인 킴리아가 3차 이상의 치료제로 보험 급여가 가능하며, 재발성 및 불응성 소포성 림프종의 3차 치료제로 추가 허가를 받았으며(2023.04.05.), 다른 CAR-T 치료제인 한국 얀센 카빅티주는 재발 또는 불응성 다발골수종 환자에게 4차 치료제로 국내 허가 승인되었다(2023.03.16.).

3. CAR-T 치료 과정

CAR-T세포 치료 대상자들은 가장 먼저 외래에서 치료 과정과 기대 효과 및 예상되는 부작용에 대해서 외래 면담을 치료의 의향을 결정한다. 이후, 대상자는 입원 중 혈액내 T세포 채집을 하고, 채집된 T세포는 의약품 제조 품질 관리기준(good manufacturing practice, GMP)을 만족한 CAR-T세포 제조소로 배송된다. CAR-T세포 제조소에서는 대상자의 T세포에 유전공학적 기술을 이용하여 암세포의 항원을 주도적으로 인식하는 키메릭 항원 수용체(CAR)를 비활성화된 레트로바이러스 또는 렌티바이러스로 삽입한 CAR-T세포를 생산한다. 생산된 CAR-T세포는 치료적 용량까지 도달할 때까지 배양을 하게 된다. 배양이 끝난 CAR-T세포 치료제는 개발되는 회사마다 상이하지만, 평균적으로 T세포의 채집에서부터 배양까지의 소요되는 시간은 대략 3~5주가 소요되므로, 대상자들은 가교항암치료(bridge chemotherapy)를 통해 질병상태를 관리 받을 수도 있다. 충분한 세포가 생산이 되면, 대상자는 재입원 후 플루다라빈(fludarabine)과 싸이클로포스파마이드(cyclophosphamide) 림프구제거 항암요법(lymphodepletion)을 통해 치료 과정에 불필요한 싸이토카인과 백혈구를 제거하는 과정(cytokine sink)을 거치고, CAR-T세포를 투약 받는다. 이후 투약 초기에 발생하는 부작용과 후기 부작용 관리 후 퇴원하며, 환자는 1~3달간 외래에서 기본혈액검사와 질병 상태에 대해서 주기적으로 모니터링을 받는다.

4. ‘첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률’ 일부 개정에 따른 변화

기존 CAR-T치료를 위한 인체 세포등 관리업 허가는 CMP개념을 바탕으로 했으나 2024년 첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률 개정안이 본회의를 통과하여 인체 세포 등 관리업무 관련 제 28조 3항 “재생의료기관이 환자 본인으로부터 유래한 세포를 생물학적 특성이 유지되는 범위에서 단순 분리, 세척, 냉동, 해동 등의 최소한의 조작을 통하여 첨단바이오의약품의 원료로 공급하는 경우” 인체세포 등 관리업의 허가를 받은 것으로 간주한다는 조항이 5월21일 발표되었다. 이에 CAR-T치료 가능한 최소한의 시설 기준이 세포치료실 1개만 필수공간으로 필요하며 별도 갱의실 없이 세포처리실내 정해진 공간에 지정 설치 가능하여 많은 기관에서 CAR-T치료가 가능해질 것으로 생각된다.

5. CAR-T치료 관련 검사

CAR-T치료 전에 대상자들은 선별검사를 시행하게 된다. 보통 기본 혈액검사, 신장 및 간기능, 감염관련지표검사와 질환의 정도를 파악하는 검사 등을 수행하게 된다. 성분채집 가능 여부를 보기 위해 검사상의 기준은 헤모글로빈 8 g/dL이상, 혈소판 50 × 109/L이상, 항암화학요법을 받은 경우 혈구감소증 회복 후 채집하도록 권고하고 있다. 말초혈액 CD3+ T 세포수는 백혈구성분채집술을 진행하기전에 확인하는 것이 중요하고 최소 CD3+ 세포는 말초핼액 기준으로 절대 림프구 수 100~500 /µL thresholds 기준과 최소 CD3+ T 세포수 150/µL가 권장된다. Collection product에 대한 품질 관리에는 제제의 모양새, 안전도, 순도, 불순물, CAR qPCR, 세포 계수, CAR 발현 정도에 대한 관리가 권장된다. 현재까지 CAR-T 치료 관련 모니터링에 활용되는 마커는 부족한 편으로 앞으로 이에 대한 개발에 대한 적극적인 노력이 필요해 보인다.

6. CAR-T세포 치료의 부작용

CAR-T세포 치료 관련된 가장 흔한 부작용으로는 싸이토카인방출증후군(cytokine release syndrome(CRS)과 신경독성(immune effector cell-associated neurotosicity syndrome, ICANS)이 대표적이며, 더불어 B-cell aplasia, 혈구 감소증, 기타 감염 등이 동반될 수 있다. 이러한 독성을 적시에 인식하고, 조기에 대부분 적절한 지지요법을 제공한다면 증상을 완화 및 생존율 향상에 기여할 수 있다. CAR-HEMATOTOX 점수는 혈액학적 독소를 예측하는 지표를 제시한 것으로 여러 지표를 이용하여 독성 발생 여부를 예측하는 툴로 사용할 수 있다. 대부분은 이미 검사실에서 시행하는 검사들로 분석을 하여 적용이 용이하다. CAR-T Axi-cel과 Tisa-cel로 치료받은 환자 258명을 대상으로 시행했고 혈소판 수, 헤모글로빈, 절대호중구수, 염증수치인 CRP, Ferritin이 가장 적합한 예측값을 제시하였다. 재발성/불응성 다발성 골수종에 대해 BCMA CAR-T를 투여 받은 환자의 독성 및 반응에 대한 예후 모델로서의 CAR-HEMATOTOX 점수도 개발되었고 온라인 (https://www.german-lymphoma-alliance.de/Scores.html)으로 활용 가능하다. 모델I은 ANC≤1200/µl, hemoglobin≤9.0g/dl, platelet count 76–175 G/l, CRP≥3.0 mg/dl, and ferritin 650–2000 ng/ml으로 모델 II는 platelet count≤75 G/l and ferritin≥2000 ng/ml로 계산하여 고위험과 저 위험으로 나눌 수 있다. 예후 예측, 독성과 치료효과를 보는데 중요한 도구로 사용할 수 있을 것으로 생각되며 실제 사용되고 있다. 그 외에도 IL-6와 같은 싸이토카인이나 응고 인자의 관찰도 필요할 것으로 생각되며 CRP, Procalcitonin도 ICANS발생의 예측 인자로 보고되었다.

7. 맺음말

구성원 이므로, 각 단계마다 주어지는 다양한 업무의 효율적 인 분담을 통해 CAR-T세포 치료 센터가 유기적인 시스템으로 구축 및 운영을 위한 조력이 반드시 필요 하다고 강조되고 있다. CAR-T 세포 치료는 진단에서부터 관리에 있어 검사실의 역할이 크다고 생각되며 임상 의사와 검사실 전문가는 CAR-T 독성이나 치료 후 관리에 대한 방법들을 함께 연구하고 정확하고 빠른 결과로 빠른 임상 결정을 내릴 수 있도록 노력해야 하며 앞으로 여러 분야에서 더 많은 관련 연구가 필요할 것으로 생각된다.

참고문헌:

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