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| Myelodysplastic syndrome의 진단기준 및
분류 |
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골수형성이상증후군(myelodysplastic syndrome, MDS)은 혈구감소증,
한 종류 이상의 골수계 세포들(myeloid cell lines)의 형성이상 및 무효조혈(ineffective erythropoiesis)이
특징인 클론성 조혈모세포질환입니다. CBC에서 보이는 혈구감소증과 혈구세포의 형태학적 특징을 바탕으로 MDS를 진단하고 분류하기
위해 여러 가지 WHO 기준이 제시되어 있습니다. 이번 호에는 MDS 진단을 위해 알아야 하는 기본적인 기준들을 정리하고 다음
호에는 각각의 진단별 세부 진단 기준을 기술할 예정입니다. |
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| I. 골수형성이상증후군의 정의 및 분류 |
1. 골수형성이상증후군
혈구감소증, 한 종류 이상의 골수계 세포들(myeloid cell lines)의 형성이상 및
무효조혈(ineffective
erythropoiesis)이 특징인 클론성 조혈모세포질환
2. 혈구감소증의 정의
혈구감소증은 Table 1의 기준으로 판단
혈구감소증의 기준에 해당되지 않더라도 MDS 진단에 일치하는 명확한 형태학적 혹은 세포유전학적
소견이 존재하면 MDS 배제 못함 |
| Table 1. Definition of cytopenias1 |
| Anemia |
Haemoglobin < 10g/dL |
| Neutropenia |
Absolute neutrophil count (ANC) < 1.8x109/L |
| Thrombocytopenia |
Platelets < 100x109/L |
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| 1 The International Prognostic Scoring System (IPSS) for risk
stratification in the MDS |
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| 3. 골수형성이상증후군의 WHO 분류 |
| Table 2. Peripheral blood and bone marrow findings in myelodysplastic
syndrome |
| Disease |
Blood findings |
Bone marrow findings |
Refractory cytopenias with unilineage dysplasia (RCUD)
Refractory anaemia (RA);
Refractory neutropenia (RN);
Refractory thrombocytopenia
(RT) |
Unicytopenia or bicytopenia1
No or rare blasts (<1%)2 |
Unilineage dysplasia: ≥10% of the cells in one myeloid
lineage
<5% blasts
<15% of erythroid precursors
are ring sideroblasts |
| Refractory anaemia with ring sideroblasts (RARS) |
Anaemia
No blasts |
≥15% of erythroid precursors are ring sideroblasts
Erythroid dysplasia only
<5% blasts |
| Refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD) |
Cytopenia(s)
No or rare blasts (<1%)2
No Auer rods
<1x109/L monocytes |
Dysplasia in ≥10% of the cells in ≥ two myeloid
lineages
(neutrophil and/or erythroid precursors and/or megakaryocytes)
<5% blasts in marrow
No Auer rods
±15% ring sideroblasts |
| Refractory anaemia with excess blasts-1 (RAEB-1) |
Cytopenia(s)
<5% blasts2
No Auer rods
<1x109/L monocytes |
Unilineage or multilineage dysplasia
5-9% blasts2
No Auer rods |
| Refractory anaemia with excess blasts-2 (RAEB-2) |
Cytopenia(s)
5-19% blasts
Auer rods ±3
<1x109/L monocytes |
Unilineage or multilineage dysplasia
10-19% blasts
Auer rods ±3 |
| Myelodysplastic syndrome -unclassified (MDS-U) |
Cytopenias
≤ 1% blasts2 |
Unequivocal dysplasia in less than 10% of cells in
one or more myeloid cell lines when accompanied by a cytogenetic abnormality
considered as presumptive evidence for a diagnosis of MDS (See Table
4)
<5% blasts |
| MDS associated with isolated del(5q) |
Anaemia
Usually normal or
Increased platelet count
No or rare blasts (<1%) |
Normal to increased megakaryocytes with hypolobated
nuclei
<5% blasts
Isolated del(5q) cytogenetic abnormality
No Auer rods |
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1 Bicytopenia may occasionally be observed. Cases with pancytopenia
should be classified as
MDS-U.
2 If the marrow myeloblast percentage is <5% but there are
2-4% myeloblasts in the blood, the
diagnostic classification is RAEB-1. Cases of RCUD and RCMD
with 1% myeloblasts in the
blood should be classified as MDS-U.
3 Cases with Auer rods and <5% myeloblasts in the blood and
<10% in the marrow should be
classified as RAEB-2. |
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| II. 골수형성이상증후군 진단에 필요한 형태학적 특징 |
| 혈구감소증, 말초혈액 및 골수 모세포 비율, 형성이상의 유형과 정도, 환상철적혈모구의 존재 여부 및 특별한 형태학적 이상과 연관된
염색체이상에 의해 MDS 분류 결정 |
1. 혈구감소증
일반적으로 형성이상이 있는 계열에서 관찰되지만(예, 빈혈, 적혈구형성이상) 그렇지 않은 경우도
존재
2. 모세포 비율
골수도말표본 혹은 imprint 표본: 500개의 유핵세포의 감별계산 시행
말초혈액도말: 200개의 백혈구 감별계산 시행
혈구감소증이 심한 환자에서는 말초혈액의 백혈구연층(buffy coat) 도말표본이 감별계산에
도움이
됨
3. 형성이상
형성이상 유무는 MDS 진단에 매우 중요
양질의 슬라이드 제작이 필수적이므로 신선한 검체로 슬라이드 제작(2시간이 지난 항응고제 튜브
검체는 부적합) |
1) 적혈구형성이상(dyserythropoiesis)
골수도말표본 혹은 imprint 표본에서 200개의 적혈구 전구세포를 관찰하여 10% 이상의
형성이상이
관찰되어야 함
적혈구형성이상의 형태학적 정의: Table 3 참조
환상철적혈모구의 정의: 5개 이상의 철 과립이 핵 주위 1/3 이상을 둘러쌈
2) 과립구형성이상(dysgranulopoiesis)
골수도말표본 혹은 imprint 표본에서 200개의 호중구 및 전구세포를 관찰하여 10% 이상의
형성이상
이 관찰되어야 함.
과립구형성이상의 형태학적 정의: Table 3 참조
호중구 형성이상은 말초혈액도말 혹은 골수도말표본에서 평가할 수 있음.
3) 거핵구형성이상(dysmegakaryopoiesis)
최소 30개의 거핵구(megakaryocyte)를 관찰하여 10% 이상의 형성이상이 관찰되어야
함.
거핵구형성이상의 형태학적 정의: Table 3 참조
소형거핵구(micromegakaryocyte)의 정의: 전골수세포(promyelocyte) 크기 이하이면서
non-lobat
ed 혹은 bilobed nucleus를 가지는 거핵구
거핵구의 형성이상은 골수도말표본보다 생검에서 더 잘 관찰될 수 있으며 두 가지 유형의 표본을
모
두 평가해야 함.
특히 소형거핵구(micromegakaryocyte)의 존재를 주의 깊게 관찰 |
| Table 3. Morphologic manifestations of dysplasia |
| Dyserythropoiesis |
| Nuclear |
| Nuclear budding
Internuclear bridging
Karyorrhexis
Nuclear hyperlobation
Megaloblastic changes |
| Cytoplasmic |
Ring sideroblasts
Vacuolization
Periodic acid-Schiff positivity (diffuse or granular) |
| Dysgranulopoiesis |
Small or unusually large size
Nuclear hypolobation (pseudo Pelger-Huet; pelgeroid)
Irregular hypersegmentation
Decreased granules; agranularity
Pseudo Chediak-Higashi granules
Auer rods |
| Dysmegakaryopoiesis |
Micromegakaryocytes
Nuclear hypolobation
Multinucleation (normal megakaryocytes are uninucleate with lobulated
nuclei) |
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| III. 골수형성이상증후군 진단에 있어서 골수생검 |
| MDS에서 골수생검의 관찰은 골수형성이상이 관찰되는 reactive condition을 제외함으로써 MDS의 확진에 도움을 주고
세포충실성과 stromal reaction (예, 섬유증)을 평가할 수 있음. |
1. 골수세포충실성: 대개 증가되거나 정상
2. 골수생검에서의 모세포
Aggressive MDS에서는 모세포의 aggregate (3-5 세포) 혹은 cluster
(>5 세포)가 존재(일반적으로
혈관이나 잔가지골의 골내막면(endosteal surface)으로부터 떨어져 골수의 중앙부에 위치)하며
RA
EB에서 흔히 관찰됨.
CD34 항체를 사용한 면역조직화학염색으로 모세포 증명: 섬유증이 동반되거나 세포충실성이
감소
된 경우 혹은 치료관련 증례(therapy-related cases)에서 모세포 비율을 평가하는데
특히 유용,
고정액에 따라 거핵구에 CD34 양성반응을 보일 수 있음.
3. 골수생검 관찰이 진단에 특징적인 MDS
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1) Hypoplastic MDS
골수세포충실성이 감소된 경우로 MDS의 약 10%를 차지
예후관련 중요성은 없으나 재생불량빈혈과 감별이 어려울 수 있으며 진단 시 toxic myelopathy와
자가 면역질환을 배제해야 함.
2) MDS with myelofibrosis (MDS-F)
MDS의 약 10~15%에서 골수섬유증이 관찰되며 이러한 경우 대부분 RAEB에 해당됨.
말초혈액으로 희석된 골수도말표본만으로 모세포 감별계산을 하면 low-grade MDS로 잘못
진단할
수 있으므로 골수섬유증이 동반된 경우 CD34 면역조직화학염색을 시행하여 모세포 비율을 측정
하는 것이 매우 중요 |
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| IV. 면역표현형검사 |
MDS에서 유세포분석을 이용한 면역표현형검사는 모세포군의 크기와 면역표현형을 결정하고 골수계
세포군(myeloid cell population)의 성숙 패턴을 평가하는데 이용 가능
유세포분석으로 측정한 CD34 양성세포 비율은 도말표본으로 감별계산한 모세포 비율을 대체할 수 없으나 유세포분석에서 CD34
양성세포의 이상표현형(abnormal phenotype)이 검출되는 경우 형성이상의 증거가 됨.
Low-grade MDS에서 CD34 혹은 CD117 양성세포의 pathologic population이 관찰되면 질환의 진화(evolution)를
시사
형태학적으로 형성이상이 명확하지 않고 염색체이상이 없는 증례들에서 유세포분석에서 적혈구, 과립구 및 단구 성숙(erythropoietic,
granulocytic, and monocytic maturation)에 있어서 3개 이상의 이상소견이 있는 경우 MDS를 강력히
의심할 수 있으며 이러한 경우 수개월 후 MDS의 명확한 형태학적 혹은 세포유전학적 증거가 있는지 재평가해야 함. |
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| V. 세포유전학적 이상 |
| 클론성 세포유전학적 이상은 MDS의 약 50%에서 관찰 |
특별한 형태학적 이상과 연관된 염색체이상
(1) MDS associated with isolated del(5q)
(2) 17p loss: pseudo Pelger-Huet anomaly와 small vacuolated neutrophils와
연관되며, 치료관련
MDS에서 가장 흔함.
(3) Isolated del(20q): 적혈구형성이상과 거핵구형성이상을 보임.
(4) 3번 염색체이상([inv(3)(q21q26.2) 혹은 t(3;3)(q21;q26.2)]: 이상 거핵구 증가와 관련 |
Table 4에서 기술된 염색체이상이 있고 형성이상의 형태학적 증거가 없는 경우 MDS의
추정증거로 생각하고 MDS의 형태학적 증거가 나타나는지 주의 깊게 추적관찰 필요
반복 염색체이상(recurring abnormality)이 증명된 환자들에서는 FISH가 모니터링의 민감도를 높일 수 있음 |
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| VI. 기타 |
| 1.진단 시 일반지침 |
병력(임상 및 약물)을 모르면 MDS로 진단해서는 안됨.
MDS 환자가 성장인자요법(growth factor therapy)을 받는 동안은 재분류 하지 않음.
혈구감소증이 존재하고 형성이상이 없는 경우 MDS로 진단하지 않음.
Idiopathic cytopenia of undetermined significance (ICUS): 지속적인 혈구감소증이
있으면서 형성이상이 없고 MDS의 추정증거(presumptive evidence)로 생각할 수 있는 특정 염색체이상이 없는 경우는
ICUS로 진단, 환자의 혈액학적/세포유전학적 상태의 주의 깊은 모니터링 필요
Presumptive diagnosis of MDS: 형성이상은 없으나 명확한 염색체이상이 존재하는 경우는 MDS로 추정(Table
4). |
| Table 4. Recurring chromosomal abnormalities and their frequency
in the myelodysplastic syndromes at diagnosis |
| Abnormality |
MDS |
t-MDS |
| Unbalanced |
+8* |
10% |
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-7 or del(7q) |
10%
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50% |
-5 or del(5q) |
10%
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40% |
del(20q)* |
5-8%
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-Y* |
5%
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i(17q) or t(17p) |
3-5%
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-13 or del(13q) |
3%
|
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del(11q) |
3%
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del(12p) or t(12p) |
3%
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del(9q) |
1-2%
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idic(X)(q13) |
1-2% |
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| Balanced |
t(11;16)(q23;p13.3) |
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3% |
t(3;21)(q26.2;q22.1) |
|
2% |
t(1;3)(p36.3;q21.2) |
1% |
|
t(2;11)(p21;q23) |
1% |
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inv(3)(q21q26.2) |
1% |
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t(6;9)(p23;q34) |
1% |
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* The presence of these abnormalities as the sole
cytogenetic abnormality in the absence of morphologic criteria is not
considered definitive evidence for MDS. In the setting of persistent cytopenias
of undetermined origin, the other abnormalities shown are considered presumptive
evidence of MDS in the absence of definitive morphologic features. |
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| 2. 감별진단 시 고려사항 |
골수형성이상이 클론성 질환에 의한 것인지 다른 인자에
의한 것인지 판정하는 것이 중요
다양한 형성이상의 원인이 있으므로 혈구세포 형성이상만으로 클론성 질환이라고 할 수 없음. |
골수형성이상이 나타날 수 있는 여러 가지 원인
(1) 영양결핍: 비타민 B12결핍, 엽산결핍, 필수원소(essential element)결핍(구리 결핍 등)
(2) 중금속 중독(비소 등)
(3) 약물 및 생물학적제제(biologic agents)에 대한 노출 |
- 화학요법제(chemotherapeutic agents): 모든 골수계(myeloid cell
lineages) 세포들의 현저한
형성이상을 가져올 수 있음
- 성장인자요법(growth factor therapy): G-CSF는 호중구의 형태학적이상(marked hypergranul
arity, striking nuclear hypolobation)을 가져오며 말초혈액에서 모세포가 관찰될
수 있고(9-10
%까지 관찰될 수 있으며 드물게 더 많이 관찰됨) 골수 모세포 비율은 일반적으로 정상이지만
증가할 수 있음
- Cotrimoxazole: 현저한 호중구의 저분엽핵(nuclear hypolobation)을 일으킴
- Mycophenolate mofetil: 적혈모구감소증(erythroblastopenia)과 연관
- 아연 과량 투여 |
(4) 바이러스 감염: 파르보파이러스 B19 감염은 giant
megaloblastoid erythroblasts를 동반한 적혈
모구감소증과 연관
(5) 선천질환: 적혈구형성이상만이 관찰될 경우 선천혈액질환(congenital haematological disorders)
을 원인으로 고려해야 함(선천성적혈구형성이상빈혈(congenital dyserythropoietic anemia)
등)
(6) 면역질환
(7) PNH: MDS와 유사한 양상을 보일 수 있는 후천클론질환 |
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골수형성이상이 있는 증례를 평가할 때, 특히 모세포 증가가
없는 경우 병력(약물 혹은 화학물질(chemicals)에 대한 노출 등)을 확인함과 동시에 비클론성 질환을 감별진단하는 것이
매우 중요
진단이 어려운 경우 필요 시 골수검사 및 염색체검사를 수개월 후에 반복검사 필요 |
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| VII. 참고문헌 |
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Brunning RD, Orazi A, et al. Myelodysplastic syndromes/neoplasms,
overview. In: Swerdlow SH, Campo E, et al. eds. WHO classification
of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon: IARC,
2008:88-93
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