WHO-defined eosinophilic disorders의 진단

이번 호에서는 WHO 2008 분류 중 eosinophilic disorders의 진단의 최신지견에 대해 정리하였습니다.
1. 개요
1) 역학
  • 과다호산구증후군(hypereosinophilic syndrome, HES)의 발생률과 유병률은 잘 알려져 있지 않음
  • 발생률: 약 0.036/100,000명(근거자료: International Classification of Disease for Oncology (version 3), coding of 9964/3 (chronic eosinophilic leukemia를 포함한 HES), 2001~2005년도 Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) database)
    • 이 중 일부는 PDGFRA/B, FGFR1 유전자 이상을 동반한 호산구증가증
    • 과다호산구증가증 중 FIP1L1-PDGFRA fusion의 비율: 23% (3-56%) 또는 10~20%
  • 발병 나이
    • 20~50세; 영아나 유아에서도 드물게 보고됨
    • 발생률이 나이에 따라 증가하며 65~74세에서 최고 발생률을 보임(근거자료: 2001~2005년 SEER database)
  • 성별
    • 남:여 비율 = 1.47 (근거자료: 2001~2005년 SEER database)
    • FIP1L1-PDGFRA 또는 HES의 myeloproliferative variant는 대부분 남성
      • Myeloproliferative variant of hypereosinophilia: WHO 분류에 나오는 공식적인 질환명은 아니지만 만성골수성백혈병 및 BCR-ABL-음성 골수증식종양과 clinicopathologic similarity를 가지는 골수유래의 호산구증가증을 동반한 골수성 악성종양에 대해 사용되고 있는 용어임
    • 다른 호산구증가증 관련 질환에서는 뚜렷한 성별 차이를 보이지 않음
2) 호산구증가증(eosinophilia)의 정의와 분류
  • 호산구의 정상 상한치: 말초혈액에서 3-5%, 절대호산구수치 350-500/mm3
  • 호산구증가증의 중증도 분류(임의적 분류)
    • Mild: 정상 상한치-1,500/mm3
    • Moderate: 1,500-5,000/mm3
    • Severe: >5,000/mm3
  • 호산구증가증 질환은 2008년도 WHO분류법에서 개정됨(Table I 참고)
    • “Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA), platelet-derived growth factor receptor beta (PDGFRB), or fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1)” 항목 신설
    • Chronic eosinophilic leukemia-not otherwise specified (CEL-NOS)
      • "골수증식종양(myeloproliferative neoplasms, MPNs)" 항목에 포함(Table I 참고)
      • Philadelphia chromosome 음성, PDGFRA/B와 FGFR1 관련된 염색체 이상 음성, 호산구증가증과 연관된 다른 급성 또는 만성 혈액종양(급성골수성백혈병, 골수형성이상증후군, 전신비만세포증, 골수증식종양, 골수형성이상/골수증식종양) 배제(Table II 참고)
      • 말초혈액이나 골수에서 모세포 증가(급성백혈병을 배제하기 위해 20% 미만) 그리고/또는 호산구계열 세포의 클론형성능(clonality) 양성
    • 특발성 과다호산구증후군(idiopathic HES)
      • 1975년 Chusid 등에 의해 발표된 기준: 6개월 이상의 기간 동안 절대호산구수치 >1,500/mm3, 조직손상 소견 보임
      • 최근에는 6개월 지속에 대한 부분을 덜 중요하게 생각함 →특히 장기손상을 최소화 할 수 있도록 조기치료가 필요한 환자들
      • 이전에 idiopathic HES로 진단된 예들 중 많은 경우가 clonal marrow disorder로 재분류됨 →호산구증가증의 일차성 또는 이차성 원인이 밝혀지기 전까지 잠정진단(provisional diagnosis)으로 생각될 수 있음
    • 특발성 과다호산구증가증(idiopathic hypereosinophilia): 장기손상 소견 없는 경우
    • 2011년 Working Conference on Eosinophil Disorders and Syndromes의 제안1
      • 과다호산구증가증(hypereosinophilia, HE): 지속적인 호산구 증가(절대호산구수치 >1,500/mm3)
        • HEFA: hereditary (familial) variant
        • HEUS: HE of undetermined significance →“idiopathic hypereosinophilia” 대체
        • HEN: primary (clonal/neoplastic) HE
        • HER: secondary (reactive) HE
      • 과다호산구증후군(HES): 장기손상이 있는 모든 과다호산구증가증(HE)은 과다호산구증후군으로 분류됨.
        특정 유형은 아래첨자로 표시; 예, HESUS, HESN, HESR
Table I. 2008 World Health Organization (WHO) Classification of Myeloid Malignancies
  1. Acute myeloid leukemia and related disorders
  2. Myeloproliferative neoplasms (MPN)
    1. Chronic myelogenous leukemia, BCR-ABL1 positive
    2. Chronic neutrophilic leukemia
    3. Polycythemia vera
    4. Primary myelofibrosis
    5. Essential thrombocythemia
    6. Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified
    7. Mastocytosis
    8. Myeloproliferative neoplasms, unclassifiable
  3. Myelodysplastic syndromes (MDS)
    1. Refractory cytopenia with unilineage dysplasia
      1. Refractory anemia
      2. Refractory neutropenia
      3. Refractory thrombocytopenia
    2. Refractory anemia with ring sideroblasts
    3. Refractory cytopenia with multilineage dysplasia
    4. Refractory anemia with excess blasts (RAEB)
      1. RAEB-1
      2. RAEB-2
    5. Myelodysplastic syndrome with isolated del(5q)
    6. Myelodysplastic syndrome, unclassifiable
  4. MDS/MPN
    1. Chronic myelomonocytic leukemia
      1. CMML-1
      2. CMML-2
    2. Atypical chronic myeloid leukemia, BCR-ABL1 negative
    3. Juvenile myelomonocytic leukemia
    4. MDS/MPN, unclassifiable
      1. Refractory anemia with ring sideroblasts and thrombocytosis (RARS-T)
  5. Myeloid and lymphoid neoplasms associated with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1
    1. Myeloid and lymphoid neoplasms associated with PDGFRA rearrangement
    2. Myeloid neoplasms associated with PDGFRB rearrangement
    3. Myeloid and lymphoid neoplasms associated with FGFR1 abnormalities
Table II. 2008 World Health Organization Classification of Eosinophilic Disorders
Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1
  1. Diagnostic criteria of an MPNa with eosinophilia associated with FIP1L1-PDGFRA
    1. A myeloproliferative neoplasm with prominent eosinophilia
      AND
    2. Presence of a FIP1L1-PDGFRA fusion geneb
  2. Diagnostic criteria of MPN associated with ETV6-PDGFRB fusion gene or other rearrangement of PDGFRB
    1. A myeloproliferative neoplasm, often with prominent eosinophilia and sometimes with neutrophilia or monocytosis
      AND
      Presence of t(5;12)(q31~q33;p12) or a variant translocationc or, demonstration of an ETV6-PDGFRB fusion gene or rearrangement of PDGFRB
  3. Diagnostic criteria of MPN or acute leukemia associated with FGFR1 rearrangement
    1. A myeloproliferative neoplasm with prominent eosinophilia and sometimes with neutrophilia or monocytosis
      OR
      Acute myeloid leukemia or precursor T-cell or precursor B-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma (usually associated with peripheral blood or bone marrow eosinophilia)
      AND
      Presence of t(8;13)(p11;q12) or a variant translocation leading to FGFR1 rearrangement demonstrated in myeloid cells, lymphoblasts, or both
Chronic Eosinophilic Leukemia, not otherwise specified (NOS)
  1. There is eosinophilia (eosinophil count >1.5x109/L)
  2. There is no Philadelphia chromosome or BCR-ABL fusion gene or other myeloproliferative neoplasms (PV, ET, PMF, systemic mastocystosis) or MDS/MPN (CMML or atypical CML)
  3. There is no t(5;12)(q31~q35;p13) or other rearrangement of PDGFRB
  4. There is no FIP1L1-PDGFRA fusion gene or other rearrangement of PDGFRA
  5. There is no rearrangement of FGFR1
  6. The blast cell count in the peripheral blood and bone marrow is less than 20% and there is no inv(16)(p13q22) or t(16;16)(p13;q22) or other feature diagnostic of AML
  7. There is a clonal cytogenetic or molecular genetic abnormality, or blast cells are more than 2% in the peripheral blood or more than 5% in the bone marrow
Idiopathic Hypereosinophilic Syndrome (HES)
Exclusion of the following:
  1. Reactive eosinophilia
  2. Lymphocyte-variant hypereosinophilia (cytokine-producing, immunophenotypically-aberrant T-cell population)
  3. Chronic eosinophilic leukemia, NOS
  4. WHO-defined myeloid malignancies with associated eosinophilia (e.g. MDS, MPNs, MDS/MPNs, or AML)
  5. Eosinophilia-associated MPNs or AML/ALL with rearrangements of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1
  6. The absolute eosinophil count of >1,500/mm3 must persist for at least 6 months and tissue damage must be present. If there is no tissue damage, idiopathic hypereosinophilia is the preferred diagnosis.
a Patients presenting with acute myeloid leukemia or lymphoblastic leukemia/lymphoma with eosinophilia and a FIP1L1-PDGFRA fusion gene are also assigned to this category.
b If appropriate molecular analysis is not available, this diagnosis should be suspected if there is a Ph-negative MPN with the hematological features of chronic eosinophilic leukemia associated with splenomegaly, a marked elevation of serum vitamin B12, elevation of serum tryptase and increased bone marrow mast cells.
c Because t(5;12)(q31~q33;p12) does not always lead to an ETV6-PDGFRB fusion gene, molecular confirmation is highly desirable. If molecular analysis is not available, this diagnosis should be suspected if there is a Ph-negative MPN associated with eosinophilia and with a translocation with a 5q31-33 breakpoint.
3) 임상 양상과 진단
  • 일차성 호산구증가증/과다호산구증후군의 다양한 임상 양상은 균일하지 않은 병리생태학을 가지고 있음을 시사함
  • 흔히 보이는 발현증상: 피로와 쇠약(26%), 기침(24%), 호흡곤란(16%), 근육통과 혈관부종(14%), 발진과 발열(12%), 비염(10%)
  • 혈액학적 소견
    • 호산구증가증(30-70%)을 동반한 백혈구증가증(>20,000-30,000/mm3), 말초혈액 또는 골수 소견상 중성구증가, 호염기구증가, myeloid immaturity, 형성이상을 보이는 미성숙/성숙 호산구
    • 그 밖에 Charcot-Leyden crystal, 모세포 증가, 골수섬유증 등이 보일 수 있음
  • 지속적인 호산구증가증에 의해 대부분의 장기가 영향을 받을 수 있음
    • 피부과적 증상(69%), 호흡기 증상(44%), 위장관계 증상(38%), 심혈관계 증상(20%; 고혈압, 동맥경화, 류마티스병과 관련이 없는 경우)
2. 진단
1) 1단계: 호산구증가증의 이차적(반응성) 원인들을 배제한다.
  • 이차적 호산구증가증의 원인은 매우 다양하여 각기 다른 세부전문가들의 진단적 평가를 필요로 하기도 함. 적절한 임상적 맥락에서 진단을 해야 함
    • 감염: 개발도상국의 주요원인. 특히 조직을 침범하는 기생충에 의해 유발
      • 감염원인을 밝히기 위해서는 적절한 임상적 소견에 따른 기생충 및 충란검사의 반복, 대변배양, 특정기생충(예, 분선충)에 대한 항체검사가 중요
    • 알레르기/아토피, 과민상태, 약물반응
    • 교원혈관병: Churg-Strauss Syndrome, granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s), 전신홍반루푸스 등
    • Pulmonary eosinophilic disease: idiopathic acute/chronic eosinophilia pneumonia, tropical pulmonary eosinophilia, 알레르기기관지폐아스페르길루스증(ABPA) 등
      • 폐기능검사, 기관지경술, 관련혈청학적 검사(예, ABPA 진단을 위한 아스페르길루스 면역글로불린E 검사)가 필요
    • Allergic gastroenteritis: 말초혈액의 호산구증가증과 연관
    • 대사질환: 부신기능부전 등
    • 비골수구성 악성종양: T세포 림프종, 호지킨병, 급성림프모구백혈병 등
      • 암세포가 IL-3, IL-5, GM-CSF와 같은 시토카인을 생성하여 호산구의 분화와 생존을 촉진시키기 때문
    • 유전적 원인이 밝혀지지 않은 가족성 호산구증가증
    • 기타: 고면역글로불린E증후군, Omenn Syndrome, Episodic angioedema and eosinophilia (Gleich’s syndrome), 호산구증가근통증증후군
2) 2단계: 호산구증가증의 일차적(클론성) 원인들을 평가한다.
  • 호산구증가증의 이차적 원인들을 배제하고 난 후, 일차성 골수질환에 대해서 평가를 진행
  • WHO에서 규정한 호산구증가증을 동반하는 골수구성 악성종양 분류(Table II 참고)
    • Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA), platelet-derived growth factor receptor beta (PDGFRB), or fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1)
    • 급성골수성백혈병: 특히 FAB 분류에 의한 M2 및 M4Eo
    • 골수증식종양: 만성골수성백혈병, CEL-NOS, 전신비만세포증
    • 골수형성이상증후군
    • 골수형성이상/골수증식종양: 만성골수단구백혈병 등
  • 호산구증가증의 감별진단을 위해 시행할 검사
    • 말초혈액 검경 및 혈액검사
      • 모세포, 형성이상세포, 단핵구증가증, 혈청 비타민 B12 또는 tryptase의 증가
    • 골수의 형태학적 검사
    • 면역표현형분석
    • 세포 및 분자유전학적 검사
  • 유전학적 검사의 시행 가이드라인(Figure 1)
    • 선별검사: 말초혈액의 FIP1L1-PDGFRA 융합유전자 유무 확인(RT-PCR 또는 간기/분열중기 FISH로 시행)
      • FIP1L1-PDGFRA 융합은 호산구증가증을 동반한 전신비만세포증, 급성골수성백혈병과 T림프모구림프종에서도 관찰될 수 있음. FIP1L1-PDGFRA 재배열양성인 전신비만세포증(조직병리학적으로 진단)의 골수 tryptase 면역염색 소견은 KIT D816V 돌연변이(전신비만세포증에서 가장 흔함)를 동반한 전신비만세포증보다 비만세포의 군집이 덜 밀집되어 있음
      • PDGFRA는 FIP1L1이나 다른 상대유전자와 융합함으로써 조절장애를 나타냄
      • 일부에서는 PDGFRA의 활성화 점돌연변이가 관찰되기도 함
      • FIP1L1-PDGFRA FISH 검사: FIP1L1 유전자와 PDGFRA 유전자 사이의 부위에 보합하는 FISH 탐색자를 사용하여 FIP1L1-PDGFRA의 융합 및 중간부위의 800-kb 결실(일반적인 염색체검사로는 확인하기 어려움) 신호를 검출. 해당결실 부위에 CHIC2 유전자가 존재하기 때문에 이 검사를 “CHIC2 결실 검출 FISH”라고도 함
      • 혈청 tryptase 검사: FIP1L1-PDGFRA 선별검사가 가능하지 않은 경우 유용
    • 일차적 호산구증가증과 관련된 다른 반복적 분자적 이상에 대한 검사: FIP1L1-PDGFRA 융합 음성이면 PDGFRB, FGFR1 관련검사를 시행
      • PDGFRB 재배열: 매우 드물지만(<1%), 재배열양성인 경우 imatinib 치료에 효과가 있으므로 반드시 확인해야 함. 20개 이상의 상대유전자가 알려져 있음
      • FGFR1 재배열: 매우 낮은 빈도. 10개 이상의 상대유전자가 알려져 있음
    • 염색체검사: PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 융합유전자에 대한 분자검사 양성은 염색체검사에서도 종종 검출됨; 4q12 (PDGFRA-상대유전자로 FIP1L1인 경우 제외), 5q31-33 (PDGFRB) 또는 8p11-13 (FGFR1)의 재배열
  • 호산구증가증에서 PDGFRA/B- 또는 FGFR1 재배열 선별검사에서 모두 음성이고, 세포유전학적 및 형태학적으로 다른 분류의 호산구증가 골수성 악성종양이 아닐 경우, CEL-NOS 또는 lymphocyte-variant hypereosinophilia의 진단을 고려해야 함
    • CEL-NOS는 비특이적 클론성 세포유전이상이나 모세포의 증가(말초혈액에서 >2% ~ <20%, 골수에서 >5% ~ <20%)가 관찰된다는 점에서 HES와 감별 진단됨
    • Lymphocyte-variant hypereosinophilia는 CEL-NOS보다 더 모호한 질환으로 시험관내(in vitro)에서 eosinophilopoietic cytokine의 과잉생성을 일으키는 비정상 T-세포군의 존재가 특징임
  • 앞서 언급한 모든 질환에 해당되지 않으면서 조직손상이 존재한다면 HES로 진단
3) 림프구변이형 과다호산구증가증(Lymphocyte-variant hypereosinophilia)
  • 정의
    • 클론성 과정과 반응성 과정이 혼합된 상태
    • 시토카인을 생산하는 비정상 면역표현형을 가진 T-세포군의 증식이 원인
    • 비정상 T-세포에서 생성되는 eosinophilopoietic growth factors에 반응하여 호산구가 증가
  • 진단기준
    • 합의는 아직 이루어지지 않았음
    • 비정상 림프구의 면역표현형 및 시토카인 생산의 확인으로 진단
      • 이중음성 미성숙 T-세포(CD3+CD4-CD8-) 또는 CD3 음성(CD3-CD4+)임
      • CD3-CD4+ 세포에서 CD5 표현이 증가되어 있거나 표면 CD7이 소실, CD27의 표현 등이 관찰되기도 함
      • 시험관내(in vitro)에서 IL-5 (일부 환자에서는 IL-4과 IL-13) 생산 : 비정상 T-세포들이 helper type 2 (Th2) cytokine profile을 가지는 것으로 추정됨
    • TCR 유전자 재배열 양성
      • T-세포 면역표현형의 이상이나 Th2-cytokine 생성을 증명하지 않고 T-세포 클론형성능(clonality) 소견만 증명하는 경우 진단적 근거로는 불충분함
      • 비록 특발성 HES 환자에 대한 최근 연구에서 클론성 TCR 유전자 재배열이 높은 빈도(18/42, 43%, PCR검사)로 관찰된다고 보고하고 있으나, 이 T-세포 클론이 질병과정에 항상 관련되는지는 아직 불명확함2
    • 기타 변이형의 진단에 필요한 추가적인 정보를 제공할 수 있는 검사
      • 말초혈액의 단핵구나 T-세포를 배양하여 시토카인의 시험관내(in vitro) 과다생성을 확인(연구용 검사)
      • 혈청 TARC (thymus and activation-regulated chemokine)의 농도 증가
Figure 1. Diagnostic algorithm based on 2008 WHO classification of eosinophilic disorders.
3. 참고문헌
  1. Valent P, et al. Contemporary consensus proposal on criteria and classification of eosinophilic disorders and related syndromes. J Allergy Clin Immunol 2012;130:607-12.
    (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22460074)
  2. Helbig G, et al. T-cell abnormalities are present at high frequencies in patients with hypereosinophilic syndrome. Haematologica 2009;94:1236-41.
    (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19734416)
  3. Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2012;87:904-14.
    (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22926771)


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