Neutropenia는 혈중 분엽호중구(segmented neutrophil)와 대상호중구(band form)를 포함한 호중구 절대치의 감소를 말한다. 절대호중구수(absolute neutrophil count, ANC)는 연령과 인종에 따라 정상 범위가 다르며, ANC가 500/㎕ 이하인 경우 무과립구증(agranulocytosis)이라고 한다.
ANC에 따라 호중구감소증의 중증도를 경증(mild) (ANC 1000-1500/㎕), 중등증(moderate) (ANC 500-1000/㎕), 중증(severe) (ANC < 500/㎕)으로 나누어 화농성 감염의 위험성을 예측하며 severe neutropenia가 3개월 이상 지속되는 경우를 ‘severe chronic neutropenia’라고 한다.
Acute neutropenia는 급격한 호중구의 소모와 생성부전에 의해서 수 일에 걸쳐 발생하며, chronic neutropenia는 3개월 이상 지속되는 경우로서 생성감소, 파괴증가, 호중구의 과다한 비장격리(splenic sequestration)에 의해 발생한다.
원인에 따라서 골수의 골수구계 세포 외의 원인에 의해 이차적으로 발생한 경우, 골수 내 myeloid progenitor cell의 후천적 질환에 의한 경우, 혹은 myeloid progenitor cell의 증식과 성숙에 영향을 미치는 intrinsic defect에 의한 경우로 분류하기도 한다.
호중구수는 생리적 변동이 있으므로 수 주일의 간격을 두고 최소 3회의 검사를 통해 확인하는 것이 좋다.
골수 내 neutrophil의 생성과 분비에 연관된 질환은 정상 골수 소견을 가지는 peripheral neutropenia 보다 bacterial, fungal infection의 위험성이 훨씬 높으며 ANC가 200-500/㎕ 일 경우, 특히 < 200/㎕ 인 경우 매우 심각한 위험성을 가진다. 흔한 감염 부위는 피부, 구강 내 점막, 폐이며, neutropenia 환자는 국소염증반응이 덜하여 pus가 생기지 않는 등 비전형적 증상을 보일 수 있다. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, streptococci, enterococci, Pseudomonas aeruginosa, Candida, Aspergillus 등에 의해 감염된다.
Neutropenia의 간헐적 특성을 고려하여 응급상황이 아닌 경우 주 3회씩 총 6 주간 CBC 및 감별계산 측정과 함께 환자의 감염, 발열, 구강 건강 상태 변화를 기록하게 한다. 골수검사를 통해 혈액종양을 배제하고 골수 세포충실도와 골수구계 성숙도를 확인할 수 있다. Severe congenital neutropenia (SCN)는 promyelocyte stage의 maturation arrest, 골수 hypereosinophilia, monocytosis가 특징이며, Chediak-Higashi syndrome은 large cytoplasmic granules을, Pearson syndrome은 myeloid와 erythroid precursor의 vacuolization을 특징적으로 보인다.
호중구 항원에 대한 항체형성과 연관된 질환으로는 neonatal alloimmune neutropenia, transfusion-related acute lung injury, refractoriness to granulocyte transfusions, febrile transfusion reactions, immune neutropenia after BM transplantation, autoimmune neutropenia, drug-induced immune neutropenia 등이 있다. 호중구 항원, HNA (human neutrophil alloantigens)는 현재 7가지 항원(HNA-1a, HNA-1b, HNA-1c, HNA-2, HNA-3, HNA-4, HNA-5)으로 분류된다. 호중구 항체 검출 방법으로 granulocyte agglutination test (GAT)와 granulocyte immunofluorescence test (GIFT)가 있다. 호중구 항원 표현형을 알고 있는 건강한 사람의 panel로부터 얻은 호중구와 환자의 혈청을 반응시켜 검사하며 HLA 항체나 고농도 면역복합체에 의한 위양성 반응에 주의하여야 한다.
성인의 ‘chronic idiopathic neutropenia’는 대개 양성이고 합병증이 없으며 항호중구항체가 없는 것이 특징이다. 덜 흔한 형태로서 중년 백인 여성에 흔하고 3 개월 이상 ANC < 1500/㎕의 mild neutropenia를 보이면서 기저질환의 증거 없이 중등도 빈혈과 혈소판감소증을 동반하며 골수 내 T 림프구 증가의 특징을 보이는 경우가 있다. 또한 ‘Large granular lymphocyte (LGL) leukemia’의 70%-80% 환자에서 neutropenia를 보이므로 감별진단에 고려해야 한다.
약제 유발 호중구감소증은 ANC 500/㎕ 미만으로 감염 위험성이 높으며 2.5%-10%의 높은 사망률을 보이고 특히 고연령, 신부전, 균혈증, shock을 가진 환자에서 사망률이 높다. 원인 약제로 antithyroid medications, ticlopidine, clozapine, sulfasalazine, trimethoprim-sulfamethoxazole, dipyrone, rituximab 등이 흔하며 약제를 중단하는 것이 진단과 치료이다. 발생기전으로는 골수부전에 의한 생성감소, 항호중구항체 형성 등이 있다.
드문 (0.6/million) 상염색체우성 질환으로 neutrophil elastase (ELANE or ELA2) 유전자변이가 약 80%에서 관찰된다. 말초혈액 호중구수치가 주기적인 진폭을 그리며 변동하여 매 21일 마다 severe neutropenia가 4-6일 간 지속되며 이 시기에 심한 통증을 가지는 구강 궤양과 발열, 세균 감염이 발생하며 소아는 괴저, 균혈증, 패혈증쇽의 합병증 위험이 높다. SCN도 동일한 ELANE 유전자 변이를 보이므로 감별진단을 위해 반드시 최소 6 주간 주당 3회의 백혈구 감별계산을 시행하여 최소 2회의 호중구 nadir를 확인해야 한다. ELANE 유전자 변이를 갖는 다른 상염색체우성 congenital neutropenia와는 달리 MDS/AML 위험성이 증가하지 않는다. 또한 cyclic neutropenia는 다른 congenital neutropenia와 달리 neutropenia가 nadir를 보일 때 monocyte 수치가 상보적으로 증가하는 특징적 양상을 보인다.
※ Severe congenital neutropenia (SCN)와 Kostmann disease
Kostmann disease는 상염색체열성 양상의 SNC이다. SCN은 지속적으로 200/㎕ 미만의 ANC와 함께 출생 첫 개월부터 심한 감염이 반복되며 골수검사에서 promyelocyte-myelocyte stage에서의 “maturation arrest”가 특징적 소견이다. 치료받지 않을 경우 만성 치주염, 구강 궤양, 피부 농양, 반복적 폐렴, 패혈증이 발생한다.
※ Leukemia risk
Chronic neutropenia 치료제로 G-CSF가 널리 쓰이고 있으나 장기간 사용에 대한 안정성에 의문이 제기되어 “Severe Chronic Neutropenia International Registry (SCNIR)”가 형성되었으며 leukemia 발생위험성 증가, 특히 ELANE, HAX1 유전자변이를 가지는 SCN에서 위험성이 높은 것으로 확인되었고, SCN에서 leukemia 발생률은 10%-20%로서 분기별 CBC와 골수검사를 매년 시행할 것이 권장된다. MDS/AML로의 진행은 CBC 변화, 골수검사에서 blast 증가와 monosomy 7, trisomy 21 발생 등으로 확인할 수 있다. Wiskott-Aldrich Syndrome, Shwachman-Diamond Syndrome, glycogen storage disease 1b에서도 leukemia 발생이 보고되어 있다.
