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Updated Diagnostic Criteria and Staging System for Multiple Myeloma 한림대학교 강남성심병원 진단검사의학과 이누리 Introduction 다발골수종(Multiple myeloma, MM)은 대부분의 환자에서 전암(premalignant) 단계인 monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), MGUS와 다발골수종의 중간단계인 smoldering multiple myeloma (SMM)를 거쳐 발생한다. 다발골수종의 진단을 위해서는 CRAB 증상 (hypercalcemia, renal failure, anemia, osteolytic bone lesion)과 같은 말초 기관의 손상이 증명되어야 하며, 이는 SMM과 MGUS 환자가 불필요한 화학요법 치료를 받는 것을 방지하는 역할을 한다. 하지만 최근 수많은 치료제와 함께, 다양한 생체 지표들(biomarkers)이 개발되어 다발골수종과 전암 단계 질환들의 구분에 도움을 받을 수 있게 되었고, 이에 따라 다발골수종의 진단 기준 또한 개정이 필요하게 되었다. REVISED DIAGNOSTIC CRITERIA FOR MULTIPLE MYELOMA 2014년에 International Myeloma Working Group (IMWG)은 다발골수종의 진단기준을 개정하였다. 개정된 진단기준은 표 1과 같으며, 기존의 CRAB 증상과 함께 특징적인 생체 지표를 기준에 포함하였다. 표 1. 개정된 다발골수종의 IMWG 진단 기준 (2014)
1. Myeloma-Defining Events 다발골수종은 골수의 형질 세포가 10% 초과하거나, 생검으로 plasmacytoma가 진단되고, 하나 이상의 ‘myeloma-defining event’가 있을 시 진단될 수 있다. 이러한 ‘myeloma-defining event’에는 하나 이상의 CRAB 증상, 혹은 하나 이상의 악성종양 지표 (biomarkers of malignancy) 들을 포함한다. 악성종양 지표에는 60% 이상의 골수 내의 클론 형질 세포(clonal plasma cells), 100을 초과하는 혈청 내의 free light chain (FLC) 비율, 혹은 MRI를 통해 밝혀진 하나를 초과하는 병변이 해당된다. 2. Bone marrow plasma cells of 60% or greater Mayo Clinic에서 1996에서 2010년도에 걸쳐 651명의 SMM로 진단받은 환자를 대상으로 시행된 연구 결과, 21명 (3%)의 환자에서 골수 내의 클론 형질 세포가 60%를초과 하였으며 이들 중 95%에서 2년 안에 다발골수종으로 진행하는 양상을 보였다 (median period for progression 7 month [95% CI 1.0-12.9]). 이러한 연구들은 극단적으로 높은 골수 내의 클론 형질 세포는 SMM에서 흔하지 않은 현상이며, 다발골수종으로 간주되어 CRAB 증상이 없더라도 치료가 필요하다고 권고하였다. 후속 연구들 또한 유사한 결과를 발표하였는데, 골수 내의 클론 형질 세포 60% 초과 환자에서는 13.7배의 높은 위험도로 평균 15개월 사이에 다발골수종으로의 진행을 보였다. 진단을 위한 골수 내 클론 형질 세포는 골수 흡인검체 혹은 생검에서 모두 측정이 가능하며, 둘 사이의 값이 차이를 보일 경우에는 더 높은 값을 보이는 것을 이용할 것을 권고하고 있다. 3. Marked elevation of serum involved/uninvolved FLC ratio FLC ratio의 정상 범위는 0.26-1.65 사이이나, 형질세포이상 질환에서는 하나의 FLC 타입에서 비정상적으로 증가된 양상을 보이며 FLC ratio가 증가하게 된다. MGUS 환자의 1/3, SMM 환자의 70%, MM 환자의 90% 이상이 FLC ratio의 정상범위를 벗어나며, 이는 형질세포의 증가와 클론성 FLC의 비정상적인 생성이 진행되고 있음을 나타낸다. 이전 연구에 따르면, 100을 초과하는 FLC ratio의 SMM 환자는 2년 동안 다발골수종으로의 진행되는 경우가 72%였다. 따라서, 100을 초과하는 FLC ratio는 SMM에서 다발골수종으로 급속히 진행될 수 있는 예측 지표로 다발골수종에 준하는 치료를 시작할 것을 권고하고 있다. 4. Bone marrow plasma cell requirements 2003년 IMWG 가이드라인에는 다발골수종 진단을 위한 골수 내 클론 형질 세포의 분율(%)은 특별히 언급되지 않았다. 이전 연구에서 전체 MM 환자 중 3~5%정도는 10% 미만의 골수 내의 클론 형질 세포를 갖는다고 보인 바 있다. 이후 개정된 가이드라인에서는 10% 이상의 클론 형질세포 혹은 CT/MRI를 통한 plasmacytoma가 진단 기준에 명시되었다. 다양한 형질 세포 질환의 환자의 경우, 위의 기준을 충족하지 않더라도 CRAB과 유사한 증상을 보일 수 있다. 하지만 이를 형질세포의 증가와 연관된 증상으로 간주하여서는 안 되며, MGUS에 해당하는 환자를 다발골수종으로 잘못 진단하는 것을 예방하기 위해 분명한 기준을 명시하게 되었다. 한 편, 일부 환자의 경우, 다발골수종이 의심되나 osteolytic lesion등으로 인해 적절한 골수 생검이 어려워 10% 미만의 골수 내 클론 형질 세포 분율(%)을 보이는 경우도 있다. 이러한 환자의 경우 추가적인 골수 검사나, 추적 검사 등을 통해 진단을 명확히 할 필요가 있다. 또한 골수 내 형질 세포의 clonality의 경우, 면역조직염색(immunohistochemistry), 면역 형광(immunofluorescence), 유세포 분석(flow cytometry), 또는 면역 글로불린 유전자 재배열 분석(immunoglobulin gene rearrangement) 등을 통해서 측정 가능하다. REVISED INTERNATIONAL STAGING SYSTEM FOR MYELOMA 다발골수종의 예후는 환자 요소(host factor), 종양의 단계(tumor burden, stage), 세포유전학적 이상(chromosomal abnormalities, CA), 치료에 대한 반응 등에 따라 달라지게 된다. Durie-Salmon Staging (DSS)와 International Staging System (ISS) 등이 이전부터 다발골수종의 예후를 구분하는 데에 사용되어 왔다. 하지만 이 두가지의 staging system은 모두 제한점을 가지고 있다. 이들은 분자유전학적 소견을 반영하지 않으며, 특히 다발골수종의 경우 세포유전학적 이상의 유무가 예후에 있어 가장 유의한 영향을 끼치므로 이를 반영한 staging system이 새롭게 설정되었다. 다발골수종의 진행과 치료 반응에 영향을 끼치는 세포유전학적 변이로는 t(4;14), t(14;16), t(14;20), gain (1q), del(1p), and del(17p) 등이 있다 (표 2). 표 2. 다발골수종에서 세포유전학적 이상에 따른 임상 경과 및 예후
Combined ISS, CA, and LDH 개정된 Revised International Staging System (R-ISS) 병기 시스템은 ISS의 tumor burden에 해당하는 항목과 함께 disease biology를 반영하는 고위험도의 세포유적학적 이상과 상승된 lactate dehydrogenase (LDH)를 기준에 포함한다 (표 3).
표 3. 다발골수종의 병기(staging system) 결정 기준 (2015), NCCN 2017 ver. 2Chromosomal abnormalities by iFISH: High-risk에는 del(17p) 그리고/혹은 translocation t(4;14), 그리고/혹은 translocation t(14;16)이 포함되며, high-risk CA에 해당하는 변이가 없을 경우 standard risk로 간주한다. 이전에 수행된 다수의 연구에 의해 기존의 ISS stage system에 추가적인 위험인자를 함께 고려하여 병기를 설정하였을 때, 예측력이 좀 더 상승하고, 동일한 생존율을 가진 환자를 좀 더 잘 구분할 수 있는 것을 확인할 수 있었다. 이를 바탕으로 R-ISS는 4,445명의 다발골수종 신환을 대상으로 시행된 11 international, multicenter clinical trials의 결과를 통해 새롭게 설정되었다. K-adaptive partitioning에 의해 ISS, CA 및 LDH 데이터를 가진 3,060 명의 환자가 그룹화 되었고, 이를 대상으로 생존 분석을 시행하였다. 46개월의 추적 기간 동안 5년동안의 생존율을 분석하였을 때, R-ISS stage I의 경우 82%, R-ISS stage II의 경우 62%, R-ISS stage III의 경우 40%로 나타났다 (그림 1). 5년동안의 progression free survival (PFS)의 경우 R-ISS stage I은 55%, R-ISS stage II은 36%, R-ISS stage II의 경우 24%로 나타났다 (그림 2). Cox univariate 분석으로 사망에 대한 위험도(Hazard ratio, HR)을 측정하였을 때, R-ISS stage II (HR 3.68, P <0.001)와 III (HR 9.95, P <0.001)는 모두 R-ISS stage I에 비해 사망 위험(mortality risk)이 유의하게 높았다.
[그림 1] 다발골수종 환자의 개정된 병기 설정에 따른 생존율의 차이(A)와 단변량 분석 결과(B) CONCLUSION 다발골수종에 대한 진단 기준과 병기 설정의 개정은 질병에 대한 의료진들의 접근 방식의 전환을 가져온다. 이러한 변화를 통해 좀 더 이른 시기에 환자에게 적절한 치료가 가능하며, 증상의 발생과 말초 장기의 손상으로 이어질 위험을 낮출 수 있다. 또한 개정된 병기 결정 시스템을 통해 환자의 예후를 좀 더 잘 예측하고, 치료 반응 예측 및 치료 조정 또한 가능하게 되었다. 다발골수종은 더 이상 단일 질환이 아닌 여러 질환 entities의 복합체로 간주된다. 새로운 치료제가 점차 개발됨에 따라 좀 더 정확하고 임상적 요인을 반영하는 subgroup의 설정은 환자 맞춤 치료에 필수적이다. 앞으로 신뢰할 수 있는 추가적인 생체 지표와 함께 조기 치료를 통한 생존 향상을 위해 고안된 새로운 임상시험 포트폴리오가 개발되어야 할 것으로 기대한다. REFERENCE
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