2016 WHO 분류체계에서 생식세포 변이에 의한 골수구계 종양 (Myeloid neoplasm with germline predisposition)

충남대학교병원 진단검사의학과 김선영

1. 배경

대부분의 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndrome)과 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia)은 산발성 질환이지만 일부는 생식세포 돌연변이(germline mutation)와 연관되어 있으며 de novo로 혹은 가족성으로 발생한다. WHO 2016 개정에서 중요한 변화 중 하나는 생식세포변이에 의한 골수구계 종양 (Myeloid neoplasms with germline predisposition)을 따로 분류한 것이다.

생식세포 변이에 의한 골수구계 종양은 크게 3가지 세부 분류로 나눈다. 첫번재 그룹은 CEBPA 혹은 DDX41 유전자 생식세포 변이를 가지며 MDS 혹은 AML로 주로 발병하며 이외 다른 장기의 이상이나 기존의 질환이 없는 경우이다. 두번째 그룹은 RUNX1, ANKRD26 혹은 ETV6 유전자의 생식세포 변이를 가지며 환자는 기존에 혈소판 질환을 가지고 있는 경우이다. 세번째 그룹은 환자가 혈액질환 이외의 문제를 흔히 보이며 germline GATA2 돌연변이, 텔로미어 이상과 관련된 증후군, 골수부전증후군 등이 있는 경우이다 (표 1). 다운증후군과 관련된 골수증식증(Myeloid proliferations associated with Down syndrome)과 누난증후군 등도 생식세포변이에 의한 골수구계 종양 에 속하지만 WHO 2016에서는 각각 Juvenile myelomonocytic leukemia와 Myeloid proliferations associated with Down syndrome 챕터에서 기술되어 있다.

표1. 2016 WHO에 따른 생식세포변이에 의한 골수구계 종양 (Myeloid neoplasm with germline predisposition)의 분류

생식세포변이에 의한 골수구계 종양 에 특징적인 임상 양상은 없지만 많은 경우 germline mutation에 따라 비종양성 혈액질환, 다른 장기의 이상, 증후군성 질환이 나타날 수 있으며 혈액 질환이 나타나기 전부터 발현되는 경우도 많다. 생식세포 변이에 의한 골수구계 종양을 의심해야 할 경우는 표2에 정리되어 있다.

세포 형태와 면역학적 특성은 질환 분류(MDS 혹은 AML)에 따라 다르며 현재까지 보고된 환자의 수가 적어 특정 유전자 변이에 따른 세부 분류 별로 구분되는 특성이 있는지에 대해서 명확이 알려져 있지 않으나, 특정 유전자 변이에 따른 특성(예, hypocellularity, dysplasia, Auer rod) 등이 일부 알려져 있다. 하지만 MDS, AML, 혹은 다른 골수구계 종양의 표준적인 진단 기준을 만족하지 않으면 genetic predisposition이 있는 것 만으로는 혈액종양을 진단할 수 없다. 일반적으로 생식세포 변이에 의한 골수구계 종양의 진단도 산발성 종양과 동일한 기준을 따르지만, 특히 MDS의 경우 어떤 경우에서는 초기에 dysplastic feature가 나타난 후 안정적으로 지속되면서 수십년 동안 MDS 혹은 AML로 진행되지 않기도 한다. 예를 들어 ANKRD26, ETV6 유전자의 생식세포 돌연변이에서 생긴 dysmegakaryopoiesis를 동반한 혈소판 감소증이 있다. 이러한 경우는 혈액종양으로 진행되었음을 나타내는 다른 증거(blast의 증가, 골수세포충실도의 증가, 혈구감소증의 악화, 다른 세포유전학적 분자유전학적 이상소견) 등이 있지 않으면 혈액종양으로 진단하지 않는 것을 권장한다. 또한 처음 진단시에는 생식세포 변이를 확인하지 못하여 산발성 종양으로 진단될 수 있다. 이러한 경우 생식세포 변이가 이후 확인되면 진단을 변경할 수 있다. CEBPA 유전자에서 생식세포 변이가 확인된 AML의 경우 AML with germline CEBPA mutation으로 진단할 수 있으며, 소아에서 진단된 증후군성 질환에서 특정 유전자 변이가 확인된 경우는 유전자 변이에 따라(예, AML with germline SBDS mutation), 만약 해당 증후군의 유전자가 확인되지 않았으면 AML associated with Shwachman-Diamond syndrome과 같이 진단될 수 있다.

유전자에 대한 분자유전학적 검사를 시행할 때에는 해당 변이가 종양 발생 시에 생긴 체세포성변이일 수도 있으므로 종양 세포가 아닌 세포에서 검사하는 것이 중요하다. Skin fibroblast를 배양하여 검사하는 것이 표준 방법이며 손톱이나 모발에서 얻은 DNA로 검사할 수도 있다. 질환의 주된 부위인 말초혈액과 골수에서 germline DNA를 얻고자 할 때에는 종양세포 존재 여부에 대하여 매우 주의하여야 한다. 침이나 buccal swab은 백혈구로 오염된 경우가 흔하므로 순수한 germline DNA로 간주할 수 없다. 많은 경우 유전 변이를 검사하였을 때 variant of uncertain significance로 분류되므로 이에 대한 functional testing이 필요하다. 또한 골수구계 종양에 대한 분자유전학 검사 결과를 해석할 때에는 해당 변이가 생식세포 변이일 가능성이 있다는 것을 염두에 두고 해석에 주의하여야 한다. AML 환자에서 biallelic CEBPA 변이가 발견된 경우 10%의 환자에서 둘 중 하나의 변이는 생식세포 변이인 것으로 보고되기도 하였다.

생식세포 변이에 의한 골수구계 종양을 진단하는 것은 치료에 중요하다. 환자가 혈액종양이 발생하지 않은 상태에서라도 다른 장기의 이상이나 혈소판 수 및 기능에 문제가 있다면 치료가 필요하다. 또한 환자의 가족들은 전문가에게 유전상담을 받아야 한다. 조혈모세포 이식을 할 때에는 가족 내에서 공여자 선정 시 주의가 필요하다.

2. 생식세포변이에 의한 골수구계 종양 (Myeloid neoplasm with germline predisposition)의 세부분류 별 특징

1) Myeloid neoplasms with germline predisposition without a pre-existing disorder or organ dysfunction

AML with germline CEBPA mutation

CEBPA 유전자의 한 copy의 생식세포 변이에 의한 familial AML syndrome이다. 이 AML은 biallelic AML과 연관되어 있으며, 일반적으로유전자의 5’ 말단에서 발견되는 생식세포변이 및AML로 진행할 때 획득된 다른 allele의 3’ 말단에서 발견되는 체세포변이가 있다. 체세포성 GATA2 변이도 흔히 동반된다. 환자들의 경우 거의 대부분 AML로 진행하게 되며 monoallelic AML과 biallelic AML이 모두 발생하지만 biallelic 변이가 있을 경우에만 좋은 예후와 연관된다. WHO 2016 분류에서는 AML with biallelic CEBPA mutation만 따로 분류되어 있으며 이 경우 중 일부는 AML with genetic predisposition을 포함하기 때문에 biallelic CEBPA mutation이 있으면 germline 변이 여부를 확인해야 한다. 대부분의 환자는 소아기 혹은 청년기에 발병하며 이전의 CBC 이상 없이 AML로 바로 발현하게 된다. 형태학적, 면역학적 특성은 산발성 AML with CEBPA mutation과 유사하며(predominance of AML with and without maturation, Auer rod, aberrant CD7 expression, normal karyotype) 대체로 예후가 좋은 그룹에 속한다. CEBPA 체세포변이는 재발 시에 확인된 다른 변이와 동반하여 질환 경과 전반에 걸쳐 불안정한 것으로 생각된다. 이는 재발처럼 보이는 것이 실제 재발이 아니고 새롭고 독립적인 clone이 나타난 것임을 의미한다.

Myeloid neoplasms with germline DDX41 mutation

최근에 기술된 상염색체 우성 가족성 MDS/AML syndrome으로, CEBPA 경우와 같이 하나의 생식세포변이를 포함한 biallelic DDX41 변이로 나타나는 경우도 많다. 유병률은 알려져 있지 않으며 이전의 보고들에서 DDX41 변이가 전체 골수구계 종양의 약 1.5%에서 발견되며 이중 약 절반은 germline mutation으로 알려졌다. 현재까지 알려진 정보는 제한적이지만 DDX41 변이가 있는 경우 긴 잠복기를 보이며(평균 혈액종양 진단 나이: 62세) high-grade myeloid neoplasm을 발병하는 것으로 알려졌다. 주로 MDS (MDS with multilineage dysplasia, MDS with excess blasts, MDS with isolated del(5q))와 AML로 보고되었다. CMML, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma로 보고된 경우도 있다. 침투도는 정확하지 않지만 높은 것으로 생각되며 MDS/AML로 발병할 때 leukopenia, hypocellularity, prominent erythroid dysplasia, normal karyotype을 보이는 것으로 보고되었다. 예후는 일반적으로 나쁜 것으로 알려졌다.

2) Myeloid neoplasms with germline predisposition and pre-existing platelet disorders

Myeloid neoplasms with germline RUNX1 mutation

상염색체 우성 가족성 혈소판 질환으로 혈소판 수와 기능에 이상을 나타내며 MDS/AML의 조기 발병 위험이 증가한다. 한 가족 내에서도 증상이 다양할 수 있으며 경증에서 중등도의 출혈 경향을 소아 시기부터 나타낸다. 혈소판 수는 정상이거나 약간 감소하며 혈소판 형태는 정상이며 다양한 정도의 기능 이상을 나타낸다. 대부분의 환자는 collagen과 epinephrine에 대해서 혈소판 응집이 비정상이며 dense granule storage pool deficiency를 보인다. 가계마다 다양한 골수구계 종양의 발병 위험도를 보이며 (11-100%) 중앙 발병 연령은 33세이다. MDS와 AML이 가장 흔하지만 CMML, T-ALL, B-cell neoplasm으로 발병한 보고도 있다. RUNX1 유전자의 변이 종류는 다양하며 종양 발병에 second hit 변이가 필요한 경우도 있지만 항상 필요한 것은 아니다. 의심되는 환자에서 RUNX1 변이가 일반적인 sequencing에서 발견되지 않은 경우 deletion/duplication 검사와 rearrangement에 대한 검사를 시행하는 것이 권장된다.

Myeloid neoplasms with germline ANKRD26 mutation

ANKRD26 변이에 의한 Thrombocytopenia 2는 상염색체 우성 질환으로 중등도의 혈소판 감소증과 MDS/AML 발병 위험을 특징으로 하는 질환이다. 대부분의 변이는 5’ UTR 부분에 발생하며 RUNX1과 FLI1의 ANKRD26 프로모터 결합을 방해한다. 한 가계에서는 missense 변이가 발견된 적도 있으며 현재까지 20 가계 이상이 보고되었다. 중등도의 혈소판 감소증을 보이며 혈소판 응집능 검사에서는 종종 정상 결과를 보이며 출혈 경향은 경하다. 일부 환자에서 dysmegakaryopoiesis가 백혈병이 없는 상태에서 관찰되기도 하였다. 현재까지 보고된 가계의 수가 적어 명확치 않으나 일반인에 비해 30배 정도 골수구계 종양의 발병 위험이 증가하는 것으로 보고되었다.

Myeloid neoplasms with germline ETV6 mutation

ETV6 변이에 의한 Thrombocytopenia 5는 상염색체 우성 질환으로 혈소판 감소증과 혈액종양 발병 위험을 특징으로 하는 최근에 기술된 질환이다. 다양한 정도의 혈소판 감소증을 보이며 경도 혹은 중등도의 출혈 경향을 보이고 MDS, AML, CMML, B-ALL, plasma cell myeloma 등 다양한 종류의 혈액종양이 발병한 것으로 보고되었다. 대장암 등의 고형 종양도 보고된 적이 있다.

3) Myeloid neoplasms with germline predisposition associated with other organ dysfunction

Myeloid neoplasms with germline GATA2 mutation

GATA2 유전자의 생식세포 변이에 의한 질환은 원래 다음의 4종류의 증후군으로 생각되었다.

• MonoMAC syndrome: 단구감소증(monocytopenia)과 non-tuberculous mycobacteria (NTM) 감염- Dendritic cell, monocyte, B- and NK-lymphoid (DCML) deficiency: 바이러스 감염에 취약
• Familial MDS/AML
• Emberger syndrome: 원발성 림프부종, 사마귀(warts), MDS/AML 소인

GATA2 유전자 변이는 congenital neutropenia 및 aplastic anemia 중 소수의 환자에서도 확인이 되었으며 현재는 단일한 유전 기전과 서로 겹치는 다양한 임상 양상을 감안하여 다양한 표현형을 가진 하나의 유전질환으로 여겨진다. GATA2 유전자 변이는 coding 부위와 non-coding 부위에서 모두 나타날 수 있으며 monoallelic 하며 크게 missense 변이, null 변이, regulatory mutation으로 나눌 수 있다. GATA2 변이는 loss of function 변이로 haploinsufficiency를 만든다. MDS/AML은 약 70%의 환자에서 발병하며 발병 중앙 연령은 29세이다. 면역결핍, 단구, B 림프구, NK 세포 감소, 림프부종 등이 있을 경우 GATA2 변이를 의심하여 볼 수 있으나, GATA2 유전자의 생식세포 변이가 있는 일부 환자는 이런 증상없이 MDS/AML을 나타낸다. Monosomy 7과 동반되는 경우가 흔하다.

Myeloid neoplasms with germline predisposition associated with inherited bone marrow failure syndromes and telomere biology disorders

예전부터 잘 알려져 있던 소아기에 많이 진단되는 고전적인 질환들과 연관되어 있는 진단으로 각 질환에 따른 특성 및 관련 유전자는 표3에 정리되어 있다. 질환에 따라서 매우 다양한 표현형을 나타내게 된다. Fanconi anemia, Shwachman-Diamond syndrome, Diamond-Blackfan anemia, severe congenital neutropenia 등을 포함하며 ALL로 발병한 경우도 보고되었지만 주로는 MDS와 AML이 주된 혈액종양이다.

3. 참고문헌

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J. (Eds): WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). IARC: Lyon 2017.
2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M, Vardiman JW. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127:2391-2405.