2016 WHO 개정 분류체계에 따른 유전자 변이 양성 급성골수성백혈병 분류의 정제(refinement)

강동경희대학교병원 진단검사의학과 이민영

1. 배경

차세대염기서열분석을 포함한 분자유전학적 기술의 발전에 따라 2016 WHO 개정 분류체계에서는 빈도가 높으면서 예후인자로서의 가치를 지닌 유전자 변이들을 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia, AML)의 진단기준으로 반영하였다. 이에 따라 이전 WHO 분류체계에서 잠정진단(provisional entity)이었던 “AML with mutated NPM1”과 “AML with mutated CEBPA”가 2016 WHO 개정 분류체계에서 정식 진단명으로 편성되었다. 또한 “AML with mutated RUNX1”이 잠정진단으로 도입되었다. 본 가이드라인 리뷰에서는 이 AML 아형의 특징을 살펴보고, 골수형성이상 소견을 보이는 경우 분류의 정제(refinement)에 관한 기준의 변화에 대해 요약하고자 한다. AML 아형의 정확한 분류는 치료방법 선택 및 예후 추정에 중요하기 때문에 혈액병리학자는 이러한 변화를 숙지하여 실제 환자의 진단분류에 세밀하게 적용해야 한다.

2. 유전자 변이 양성 AML의 특징

1) AML with mutated NPM1

NPM1 변이는 대부분 엑손 12에 위치한다. 골수단구(myelomonocytic) 또는 단구성(monocytic) 형태를 띠는 경우가 많고, 정상핵형과 연관성을 보인다. 대개 관해유도요법에 양호한 반응을 보이는 것으로 알려져 있다. 특히 FLT3-ITD가 없고, NPM1 변이 양성인 정상핵형 AML의 경우 양호한 예후를 보이므로, 이러한 경우 첫 번째 완치 판정시 동종조혈모세포이식을 필요로 하지 않는다.

2) AML with biallelic mutation of CEBPA

2008 WHO 분류체계에서는 단순히 “AML with mutated CEBPA”로 기술되었으나, 2016 개정 분류체계에서는 biallelic mutation을 가지는 경우로 한정하였다. 이는 biallelic mutation을 가지는 환자군에서만 양호한 예후와 연관되기 때문이다. 대부분 정상핵형를 보인다. 이 아형에 속하는 환자의 경우 CEBPA의 생식세포 변이에 대한 평가가 필요하다.

3) AML with mutated RUNX1

아직 잠정진단으로 분류되며, 최소분화급성골수성백혈병(AML with minimal differentiation)에서 좀 더 흔히 검출된다. 다른 AML 아형의 기준(반복유전자이상급성골수성백혈병, 골수형성이상관련급성골수성백혈병, 그리고 치료관련골수성종양)에 부합한다면 “AML with mutated RUNX1”이라는 진단명을 붙일 수 없다. NPM1이나 CEBPA 변이와 달리 염색체 이상(trisomy 8, trisomy 13 등)을 동반하는 경우가 많으며, ASXL1, KMT2A-PTD, FLT3-ITD, IDH1 R132, IDH2 R140 또는 R172 등과 같은 유전자 변이를 동반한다. 만일 NPM1이나 CEBPA 변이를 동반하면 “AML with mutated NPM1”이나 “AML with biallelic mutation of CEBPA”로 분류하여야 한다. RUNX1 변이를 가진 환자 중 생식세포 변이를 가지는 경우도 있으므로 추가 검사나 가족력에 대한 청취가 필요하다. 전반적으로 불량한 예후를 보이며, 특별히 RUNX1과 ASXL1 변이가 함께 있는 경우 예후가 불량하다는 보고가 있다.

3. 골수형성이상 소견을 보이는 유전자 변이 양성 AML

1) 다계열형성이상(multilineage dysplasia)을 보이는 경우

골수형성이상관련급성골수성백혈병에서 다계열형성이상의 기준은 형태학적으로 2계열 이상에서 형성이상이 보이고, 각 계열 세포의 50% 이상에서 관찰되어야 한다. 이러한 다계열형성이상은 새롭게 진단된 “AML with mutated NPM1” 또는 “AML with biallelic mutation of CEBPA“환자의 약 25% 에서 보인다. 2008 WHO 분류에서는 이러한 환자군의 예후적 중요성이 밝혀져 있지 않았기 때문에 “AML with myelodysplasia-related changes”로 분류하되 유전자 변이를 갖고 있음을 기술할 것(예, AML with myelodysplasia-related changes and NPM1 mutation)을 권고하였다. 그러나 2016 개정 분류체계에서는 NPM1 변이나 biallelic CEBPA 변이가 있는 경우 다계열형성이상이 예후에 영향을 끼치지 않는다는 연구 결과를 근거로 다계열형성이상 여부와 상관없이 “AML with mutated NPM1”이나 “AML with biallelic mutation of CEBPA”로 분류하여야 한다고 명시하였다(그림 1).

2) 골수형성이상증후군 연관 염색체 이상이 검출된 경우

골수형성이상증후군 연관 염색체 이상에 관하여 2008 WHO 분류체계와 2016 개정 분류체계 사이의 차이는 거의 없다. 다만, 2016 개정 체계에서는 del(9q)가 삭제되었다는 차이점만 확인할 수 있다. 주의할 점은 del(9q)가 특히 NPM1이나 CEBPA 변이와 빈번히 연관된다는 점이다. 2016 WHO 개정 분류체계에서는 골수형성이상증후군 연관 염색체 이상이 검출되면 NPM1이나 CEBPA 변이 유무와 상관없이 “AML with myelodysplasia-related changes”로 분류한다. 단, NPM1이나 biallelic CEBPA 변이가 del(9q)와 함께 검출되면 “AML with mutated NPM1“ 또는 “AML with bilallelic mutation of CEBPA” 분류하여야 한다(그림 1).

4. 참고문헌

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J. (Eds): WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). IARC: Lyon 2017.
2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M, Vardiman JW. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127:2391-2405.

그림 1. 골수형성이상 소견을 보이는 유전자 변이 양성 급성골수성백혈병의 분류 모식도.

AML, acute myeloid leukemia; MLD, multilineage dysplasia; MDS, myelodysplastic syndrome.