Update on the Diagnosis of Myelodysplastic syndrome

분당서울대학교병원 진단검사의학과 황상미

골수형성이상증후군(Myelodysplastic syndrome, MDS)은 무효 조혈(ineffective hematopoiesis), 조혈모세포의 형태학적 이상 소견 및 말초혈액에서는 혈구 감소증을 보이는 클론성 조혈모세포질환으로 여러 질환으로 구성된다.

세계보건기구(World Health Organization)의 조혈 및 림프구계 조직의 분류 진단기준이 2016년 개정되었다. 2016년 WHO의 골수형성이상증후군의 진단 기준에서는 형태학적 소견 및 혈구 감소증의 수치를 재평가하였고 최근에 밝혀진 골수형성이상증후군에 대한 유전 정보를 포함하도록 하였다. 2016년 WHO 분류에 의한 골수형성이상증후군은 표1과 같다.

표1. WHO 2008 및 WHO 2016의 골수형성이상증후군의 분류 비교

2016년 MDS 분류에서 주요 변경 사항은 다음과 같다.

1) 명칭
- 진단명에 포함된 불응빈혈(refractory anemia) 또는 불응혈구감소증(refractory cytopenia)을 명칭에서 제외하고 골수형성이상증후군(MDS)로 변경하였다.

실제 어느 계열의 혈구감소증 여부가 MDS 진단 및 예후에 미치는 영향이 적으며 특정 계열의 형성이상과 특정 계열 혈구감소증과 상관성이 떨어지는 경우가 많아서 어느 골수계열 세포에서 이상 소견을 보이는 지를 명칭에서 제외하고 골수형성이상증후군으로 변경하였다. 대신 잠정분류로 속하는 소아에서 나타나는 소아기 불응혈구감소증은 그 명칭을 변경하지 않았다.

2) 환상철적모세포 골수형성이상증후군(MDS-RS)의 진단 기준
- MDS-RS에 다계열형성이상을 보이는 MDS-RS도 포함되었으며 SF3B1 유전자 변이를 보이는 경우, 환상철적모세포가 5% 이상에서만 보여도 MDS-RS로 진단할 수 있게 되었다.

환상철적모세포는 최소 5개의 철 과립이 핵 둘레의 1/3 이상을 둘러싸는 경우로 정의할 수 있다. 2008년 WHO 기준의 RARS에서는 환상철적모세포가 적모세포의 15%이상을 보이면서 단계열형성이상인 경우만을 포함하였으나 SF3B1 유전변이가 있는 경우, 5%이상에서 보여도 유사한 임상상을 보인다고 하여 SF3B1 유전변이 유무가 진단에 중요해졌으며, 다계열형성이상을 보이는 경우도 MDS-RS에 포함되었다.

3) MDS with isolated del(5q) (5q 단독결손 골수형성이상증후군)의 세포유전학 이상 소견 기준
- 5q 결손 이외에 추가적인 한 가지의 염색체 이상이 동반되어도 진단할 수 있다. 다만 추가적인 염색체 이상이 7q의 결실이나 단일 염색체(monosomy) 7번이면 안 된다.

5q 결손만 있는 경우와 추가적인 염색체 이상이 한 가지 동반되어도 생존기간 및 백혈병으로의 이환기간에 차이가 없어 추가적인 염색체 이상을 포함하기로 하였다.

4) MDS, unclassifiable (미분류 골수형성이상증후군) 포함 기준
- 3가지 분류가 속하며 i) 말초혈액 모세포가 1%인 경우, ii) 단계열형성이상을 보이면서 범혈구감소증 보이는 경우, iii) 특정 세포유전학적 이상 소견을 보이는 경우이다. 이중 i) 말초혈액 모세포가 1%인 경우는 2번의 다른 시기에 말초혈액에서 1% 모세포가 검출되어야 한다는 조건이 추가되었다.

5) 모세포 퍼센트 계산
- 모든 경우에 모세포는 골수의 유핵 세포를 바탕으로 계산한다

2008년 WHO 진단기준에는 적모세포가 50%이상인 경우, 적모세포를 제외한 유핵세포에서 모세포의 비율을 구했으나 이제는 모세포의 비율은 모든 경우에 골수 전체의 유핵세포가 분모가 된다.

골수형성이상증후군의 말초혈액 및 골수소견은 표2를 참고하면 된다. 표2. 골수형성이상증후군의 말초혈액 및 골수 소견

†SF3B1 변이가 있는 경우.
‡1% 말초 blast는 2번의 검사를 통해서 확인 필요함.
§≥15%이상인 경우 erythroid dysplasia가 상당한 것으로 간주되어 MDS-RS-SLD로 분류됨.

혈구 감소증은 MDS 진단에 있어 필수 조건이다. WHO 2016 진단기준/IPSS (International Prognostic Scoring System)과 개정된 IPSS (2012)에 따른 혈구감소증의 정의에 차이가 있다. 헤모글로빈의 경우에는 <10 g/dL, 혈소판은 <100 X 10⁹/L로 차이가 없으나 WHO 2016/IPSS는 절대호중구수(Absolute neutrophil count)가 <1.8 X 109⁹/L인 반면, 개정된 IPSS(R-IPSS)에서는 절대호중구수가 <0.8 X 10⁹/L로 차이를 보인다.

세포의 형성이상은 각 계열 별 세포의 10% 이상으로 변경이 없으나 형태학적 형성이상을 일으킬 수 있는 다양한 원인(갑상선기능저하, 비타민 B12 결핍, Cu 결핍 등)에 대한 배제가 필요하다.

표3. MDS의 증거로 볼 수 있는 세포유전학적 이상소견

*형태학적 진단기준을 만족하지 않는 경우, 단독염색체 이상으로 나타난다면 골수형성이상증후군의 증거로 고려하지 않는다.

골수형성이상증후군의 분자유전학적 이상소견에 대해서 최근 밝혀진 바가 많으나 진단기준에는 SF3B1 유전자의 변이 유무만이 포함되었다. MDS 관련된 somatic mutation (SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2 등)이 “clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP)” 등 건강한 노인에서도 검출되고 있어 이들 유전자에서 변이가 검출되는 것만으로는 아직까지는 MDS로 진단할 수는 없다.

참고문헌

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M, Vardiman JW. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391-2405.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pilersi SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues 4th ed. IARC Press: Lyon 2008:88-107.
3. Bennett JM. Changes in the Updated 2016: WHO Classification of the Myelodysplastic Syndromes and Related Myeloid Neoplasms. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2016;16(11):607-609.