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림프계종양(lymphoid neoplasms)의 분류 개정안: World Health Organization (WHO) classification 제 5판과 International Consensus Classification (ICC) 고대안산병원 진단검사의학과 고선영 1. 배경 2022년 7월 Leukemia지에 WHO hematolymphoid neoplasms의 개정안에 대한 개요가 골수계와 조직구/수지상세포 종양(myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms)과 림프계종양(lymphoid neoplasms)으로 나누어 발표되었다. 2001년 이후로 전세계가 혈액 및 림프계종양의 분류를 위해 WHO classification만을 단일하게 적용하였고 2001년에 제3판, 2008년에 제 4판, 2016년에 개정 제 4판이 나왔는데, 이번에는 제 5판 발표 직후인 2022년 9월 Blood지에 International Consensus Classification (ICC)가 ‘myeloid neoplasms and acute leukemias’와 ‘mature lymphoid neoplasms'로 나누어 분류(안)을 발표하였다. 이의 간략한 배경에 대해서는 이전 뉴스레터의 Guideline Review (골수계종양의 분류 개정)에 소개되어 있다. 이번에는 림프계종양 중 비교적 자주 마주하는 질환에서 WHO 제 5판이 이전 개정 제 4판과 비교하여 달라진 점과 ICC는 어떤 차이가 있는지 개괄적으로 소개하고자 한다. WHO 제 5판은 질병을 4단계로 잘 조직화한 것이 특징이다. 림프종 진단에서 유전학적 그리고 분자적 정보의 중요성이 증가하고 있는 반면 이러한 진단적 자원이 항상 가능하지 않다는 사실도 고려되어 진단에 대한 실용적인 접근 방식을 촉진하는 동시에 필요한 경우 분자진단검사를 장려하기 위해 각 엔티티에 대해 "essential" 및 "desirable" 진단기준이 정의되었다. “Essential criteria”는 분자진단검사가 불가피하게 일부에서 포함되지만 엔티티를 가능한 한 보편적으로 진단할 수 있게 하는 최소한의 기준이다. “Desirable criteria”는 진단의 확진을 돕는 고도기술이 필요한 기준이다. 제 5판에서는 이전 판과 다르게 provisional entities는 만들지 않았다. 분류 순서는 이전과 동일하다. 이번에는 처음으로 림프종과 감별해야 하는 비종양성 상태(non-neoplastic conditions)를 포함시켰다. 이는 림프종의 과진단을 막고 임상적 병리학적으로 구별되는 엔티티를 인지시키기 위해서인데 이전에 없던 질병들은 아니다. Germline tumor predisposition syndromes의 임상적 중요성이 증가하고 있어서 분류가 생겼고, inborn errors of immunity와 acquired immune disorders와 관련한 림프계증식에 대한 업데이트가 포함되었다. Tumor-like lesions with B-cell predominance 이전에 없었던 tumor-like lesions with B-cell predominance가 생겼고 여기에 다음과 같은 다섯 엔티티가 포함된다. 
B-lymphoblastic leukaemias/lymphomas (B-ALL) 
B-ALL에서는 새롭게 유전적으로 정의된 엔티티가 생겼다. Provisional entity였던 B-ALL, BCR-ABL1-like가 B-ALL with BCR::ABL1–like feature로 이름만 조금 바꾸어 정식 엔티티로 포함되었고, B-ALL with ETV6::RUNX1-like features와 B-ALL with TCF3::HLF fusion이 새로 포함되었다. 기본적으로 B-ALL은 세포형태와 면역표현형만 근거해서 B-ALL, not further classified로 진단할 수 있고, B-ALL, NOS는 포괄적인 검사 후에도 분류할 수 없는 경우에만 해야 한다. 대부분의 precursor B-cell neoplasms는 염색체 배수성 변화에 따라 hyperdiploidy나 hypodiploidy로 분류되거나 염색체재배열 혹은 다른 유전학적 변화에 따라 분류된다. 
ICC가 WHO와 다른 점은 1) 이전의 B-ALL with BCR-ABL1이 with lymphoid only involvement와 with multilineage involvement로 나뉜다. 이것은 FISH로 구분할 수 있는데 전좌가 과립성백혈구에서도 검출되면 multilineage BCR::ABL1 fusion이고, lymphoid-only rearrangement이면 FISH가 림프모구에서만 양성이다. 2) B-ALL, BCR::ABL1 like는 현재 JAK-STAT alteration, ABL1 class fusions 등을 포함한 광범위한 유전적 병변을 가지고 있는 것으로 밝혀져 이 엔티티가 세분화되었다. 3) B-ALL with MYC rearrangement는 Burkitt lymphoma이나 다른 MYC-rearranged lymphoma와 다르게 미성숙한 표현형을 가지고 있어서 보통 TdT에 양성이고 CD20은 음성이거나 부분적으로만 양성이다. 4) 그 외 전좌와 점돌연변이를 가지는 새로운 엔티티들이 있고, provisional entity들도 있다. WHO 제 5판의 ETV6::RUNX1-like features가 ICC에서는 provisional entity이고, TCF3::HLF fusion은 ICC에서는 HLF rearrangement인 차이가 있다. Pre-neoplastic and neoplastic small lymphocytic proliferations 
WHO 제 5판의 소림프구증식(small lymphocytic proliferations)에서는 B세포전림프구백혈병 (B-cell prolymphocytic leukemia, B-PLL)가 없어진 것이 가장 큰 특징이다. 우선 monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL)은 3개의 subtype으로 나뉘는데 각각에 대해 구체적으로 보면 - Low-count MBL 또는 clonal B-cell expansion: clonal CLL/SLL phenotype B-cell이 <500/uL이고 B-lymphoproliferative disorder의 양상이 없을 때이다. 이 값은 인구조사에서의 clonal B-cell 수 분포를 근거로 한다. - CLL/SLL-type MBL: monoclonal CLL/SLL phenotype B-cell ≥500/uL이고 total B-cell <5,000/uL이면서 다른 CLL/SLL의 양상이 없을 때이다. <5,000/uL 값이 임의적이지만 이 그룹은 B-cell이 5,000-10,000/uL인 사람에 비해 치료가 필요할 가능성이 매우 낮다. - non-CLL/SLL type MBL: non-CLL/SLL phenotype B-cell expansion이 있으면서 다른 성숙B세포 종양의 양상이 없을 때이다. MBL의 모든 아형은 면역저하와 관련이 있다. 만성림프구백혈병(chronic lymphocytic leukaemia, CLL)을 진단하려면 CD5, CD19, CD20, CD23, surface 혹은 cytoplasmic kappa와 lambda 경쇄가 필수 마커이고, 그 외 감별진단을 위해서 CD10, CD43, CD79b, CD81, CD200, ROR1가 도움될 수 있다. 또한 완전한 예후 평가를 위해서는 deletion 11q, 13q, 17q, trisomy 12 평가와 더불어 TP53 mutational analysis, immunoglobulin gene heavy chain variable region somatic hypermutation analysis, B-cell receptor stereotype subset analysis가 필요한데, CLL international prognostic index나 international prognostic score for early-stage CLL/SLL에 이들이 포함되어 있기 때문이다. 표적치료를 위해서 핵형의 복잡성이나 BTK, PLCG2, BCL2 변이상태를 확인하는 것도 권장된다. 이전에 B-PLL로 분류된 사례들은 1) 외투세포림프종(mantle cell lymphoma)의 변종이거나, 2) CLL/SLL의 전림프구성 진행이거나, 3) splenic B-cell lymphoma/leukaemia with prominent nucleoli로 분류된다. Splenic B-cell lymphomas and leukaemias 
Splenic B-cell lymphoma and leukaemias에서는 splenic B-cell lymphoma/leukaemia with prominent nucleoli가 이전의 hairy-cell leukaemia variant를 대신하고 CD5(-) B-PLL을 흡수한다. Hairy cell leukaemia는 BRAF somatic mutation이 있는 것이 특징이다. 
ICC에서는 WHO 제 5판과 다르게 B-PLL과 hairy cell leukemia-variant가 그대로 있다. 저자들은 B-PLL의 진단기준을 검토하여 CLL에서의 transformation, mantle cell lymphoma, splenic marginal zone lymphoma등 다른 림프종을 배제한 후 진단할 수 있다고 한다. Lymphoplasmacytic lymphoma (LPL) 림프형질세포림프종은 이전과 다른 큰 변화는 없다. IgM-LPL/Waldenström Macroglobulinemia가 대부분이고 그 외 5%는 IgG 혹은 IgA 단클론성 단백이 있거나, 비분비림프형질세포림프종 (non-secretory LPL), 골수 침습이 없는 IgM-LPL이다. MYD88 변이는 90% 이상의 LPL에서 전형적인 돌연변이로 간주되고, 형질세포분화 변연부림프종(marginal zone lymphoma with plasmacytoid differentiation)이나 형질세포골수종(plasma cell myeloma)과 감별하는데 도움이 될 수 있다. 또 CXCR4 변이는 전체 LPL의 약 40%에 있고 보통 MYD88 mutation과 같이 있다. 이는 치료제로 BTK inhibitor를 고려하는 환자에서 시행할 것을 권고하고 있다. Plasma cell neoplasms and other diseases with paraproteins 
WHO 제 5판에서는 새로운 엔티티들이 들어가고 구조가 조정되었다. 새롭게 포함되는 것은 monoclonal gammopathy of renal significance(MGRS), 저온응집병 (cold agglutinin disease, CAD), 이전에 provisional entity였던 TEMPI증후군, 그리고 AESOP증후군이다. 구조적으로는 paraprotein 종류와 disease burden에 따라 개정되었다. 저온응집병, IgM과 non-IgM MGUS, MGRS가 단클론감마병증(monoclonal gammopathies)으로 분류되고, 비정상적인 단클론성 면역글로불린 침착을 가지는 질병들이 함께 분류되며, 중쇄질환(heavy chain diseases)이 이제 형질세포질환에 포함된다. IgM과 non-IgM MGUS에 대한 위험 계층 모델(risk stratification model)도 업데이트 되었다. 비정상 유리경쇄비(free light chain ratio), IgA 혹은 IgM type, 혈청 M단백이 1.5 g/dL가 넘는 것이 모두 있는 경우 고위험으로 간주되고 20년에 50-60% 정도에서 진행된다. 반면 위험인자가 하나도 없으면 5%이다. TEMPI증후군은 telangiectasias, elevated erythropoietin and erythrocytosis, monoclonal gammopathy, perinephric fluid collection, intrapulmonary shunting의 약자로 진단은 주로 임상 및 영상 소견에 의해 이루어진다. 골수는 대부분 특이소견이 없고 몇몇에서 적혈구계 증식이나 소량의 경쇄제한형질세포를 보인다. AESOP증후군은 adenopathy and extensive skin patch overlying a plasmacytoma의 약자로 피부생검에서 특이 소견을 보이고 임파선은 캐슬만병(Castleman disease)과 비슷한 소견을 보일 수 있다. 
ICC에서는 WHO 개정 제 4판과 마찬가지로 IgM MGUS와 중쇄질환(heavy chain diseases)이 독립되어 있다. 또 이전에 형질세포종양(plasma cell neoplasms) 하위에 속했던 단클론면역글로불린침착질환(monoclonal immunoglobulin deposition disease)도 나왔다. WHO 제 5판과 마찬가지로 저온응집병이 새롭게 추가되었는데 구조적으로는 독립되어 있다. ICC는 plasma cell myeloma보다 multiple myeloma라는 용어를 지지하면서 MM을 MM, NOS와 MM with recurrent genetic abnormalities로 구분하고 세포유전학적 특징을 보기 위한 검사로 interphase FISH를 권장한다. 또 non-IgM MGUS가 사실상 보편적인 MM precursor이고 대부분 무증상이지만 일부 클론성 면역글로불린 분비와 관련된 컨디션이 MGRS 혹은 monoclonal gammopathy of clinical significance로 알려졌지만 별개의 질환이라기보다는 기술적인 용어라고 하여 WHO 제 5판과 달리 질환 분류에는 없다. WHO 제 5판에 있는 plasma cell neoplasms with associated paraneoplastic syndrome도 ICC에는 없다. 
B세포 림프계종양의 ICC 변화의 주요한 내용을 요약한 표를 보면 CLL에서는 치료시점에서 immunoglobulin gene heavy chain variable region 변이 상태와 TP53/17p alteration에 대해 확인하고, LPL 검사시 MYD88과 CXCR4 변이를 확인하라고 한다. MGUS는 plasma cell type과 NOS type이 있고, monoclonal gammopathy of renal significance와 of clinical significance는 별개의 질환은 아니라고 한다. 저온응집병이 새로운 엔티티고, plasma cell myeloma보다는 multiple myeloma용어가 선호되며 세포유전학적 그룹에 따라 재분류 된다고 한다. 골단발형질세포종(solitary plasmacytoma of bone)과 골외형질세포종(extraosseous plasmacytoma)에서는 클론성 형질세포에 의한 최소골수침습(minimal bone marrow involvement)이 예후에 주요하다. Tumor-like lesions with T-cell predominance B세포와 마찬가지로 T세포에서도 tumor-like lesions가 WHO 제 5판에 새로 포함되었다. 
Precursor T-cell neoplasms 
T-ALL에서는 이전에 있었던 NK-lymphoblastic leukemia/lymphoma가 별개의 엔티티로 구분되지 않는다. 명확하고 신뢰할 수 있는 진단 기준이 없고, CD94나 CD161과 같은 NK cell 관련 항원 발현에 대한 공개 정보가 부족하며, 형태학적 그리고 면역표현학적으로 다른 엔티티들과 겹치기 때문이다. 
ICC에서는 Early T-cell precursor (ETP) ALL과 T-ALL, NOS는 WHO 제 5판과 같다. ETP ALL의 1/3이 T-lineage transcription factor gene인 BCL11B의 rearrangement와 deregulation이 특징이어서 따로 구분했고, NK cell ALL은 provisional entity로 두었다. 2022년에 발표된 WHO 제 5판의 림프계종양의 분류 개정안 중 비교적 자주 마주하는 질환에 대해 이전 WHO 개정 제 4판과 비교하여 달라진 점과 ICC는 어떤 차이가 있는지 개괄적으로 살펴보았다. 실제 골수검사 결과 보고 시 진단에 적용하기 위해서는 제도적인 부분과 임상적인 부분도 고려해야 해서 관련 학회들에서 긴밀한 논의가 필요하겠다. 참고문헌
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