혈소판감소증(Thrombocytopenia)의 진단적 접근

안정열/김경희(가천의대 길병원)

혈소판감소증은 다양한 임상 상황에서 흔하게 볼 수 있는 혈액학적 소견으로서, HIV나 C형간염바이러스감염과 같은 감염질환의 첫 증상으로 발현되기도 하며, 혈전성 미세혈관병증과 같은 치명적인 질환의 질병 활성도를 반영하기도 한다. 따라서 혈소판감소증의 정확한 원인을 식별해 내는 것이 이러한 환자를 적절히 치료하는 데에 중요한 요소가 된다. 이번 호에서는 성인 혈소판감소증의 체계적인 평가에 대해서 살펴보고자 한다.

1. 도입 (Introduction)

혈소판감소증은 정상 혈소판수 분포에서 하위 2.5 퍼센타일보다 낮은 혈소판수로 정의된다. 제3차 미국 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III)에서는 전통적인 150 X 109/L이 정상 하한치로 적당하다고 발표했다. 하지만 100~150 X 109/L 사이의 혈소판수라도 6개월 이상 안정적으로 유지되는 경우라면 반드시 질병상태를 의미하지는 않으며, 병적 상태를 식별하기 위해서는 100 X 109/L 을 정상 하한치로 하는 것이 보다 적절하다는 견해도 있다. 또한, 현재 많은 비서양 국가에서는 150 X 109/L 보다 낮은 값을 정상 혈소판수의 하한치로 적용하고 있다.
개개 환자에서 혈소판 감소의 정도는 다양하며 이는 임상 양상에 좌우된다. 혈소판은 혈관 벽 보전에 중요 역할을 하므로 혈소판감소증은 일차 지혈(primary hemostasis) 과정의 결함을 일으키게 된다. 임상적으로 의미 있는 자발적 출혈은 혈소판수가 대개 10-20 X 109/L 미만이 될 때까지는 발생하지 않지만, 혈소판감소증은 수술이나 외상에 의한 출혈을 악화시킬 수 있고, 만성C형간염바이러스 치료제나 항암제 사용 등 효과적인 치료의 도입을 어렵게 할 수 있다. 다른 경우로는, 낮은 혈소판 수치가 혈소판감소증 자체보다 더 큰 위험성을 가지는 기저질환, 즉 HIV 감염 혹은 골수형성이상증후군 등의 유일한 초기 증상일 수도 있으며, 또한 혈전성 미세혈관병증과 같은 질환의 활성도를 나타내는 중요한 지표가 되기도 한다.
효과적인 치료를 위해 혈소판감소증의 원인을 정확하게 찾는 것이 필요하지만 입원환자에서는 혈소판감소증이 다중장기질환 하에 흔히 나타나고 다양한 기전에 의해 발생되므로 원인을 알기가 보다 어렵다. 반대로, 외래환자들에서는 혈소판감소증이 단독으로 증상 없이 나타나며, 특정 원인에 대한 진단이 보통 간단하다(Table 1). 임신시의 혈소판감소증은 태아에 영향을 미칠 수 있으므로 특별한 주의를 기울여야 한다. 혈소판감소증의 체계적인 접근을 위해서는 임상 양상 및 검사실 검사와 다른 의학적 도구들을 종합적으로 이용하여야 한다.

Table 1. Clinical scenarios and most common causes of thrombocytopenia TTP/HUS indicates thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome; MAS, macrophage activation syndrome (including hemophagocytic syndrome); CIT, chemotherapy-induced thrombocytopenia; HELLP, hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets.

2. 혈소판감소증의 기전 (Mechanisms of thrombocytopenia)

혈소판수 감소의 주된 기전은 혈소판의 생산 감소와 파괴 증가이다. 생산 감소의 전형적인 예는 재생불량빈혈, 골수형성이상증후군, 항암제에 의한 혈소판감소증 등과 같은 골수부전질환이며, 파괴 증가는 파종혈관내응고(disseminated intravascular coagulation, DIC)와 혈전성 미세혈관병증과 같은 상황에서 보인다. 보다 흔하지 않은 두 가지 기전으로 혈소판 격리(sequestration)와 혈액희석이 있다. 혈소판 격리는 문맥 고혈압에 의한 울혈성 비장종대에서 혈소판이 말초혈액에서 비장으로 재배치되는 것이 특징이다. 혈액 희석은 대량출혈로 인해 콜로이드, 크리스탈로이드, 혈소판이 적은 혈액제제를 투여 받은 경우이다. 최근 일차 면역혈소판감소증(primary immune thrombocytopenia, ITP)과 C형간염바이러스 감염 등 여러 경우의 혈소판감소증에 있어서 다양한 기전이 작용하는 것으로 알려져 있다.

3. 문진과 신체검사의 역할 (Role of history taking and physical examination)

병력청취에 반드시 포함되어야 할 것으로 혈소판감소증의 가족력, 혈소판감소증과 출혈증상의 시간적 정보(새로운 발병, 만성 혹은 재발여부), 병력(특히 자가면역 질환, 감염, 또는 악성질환), 임신력, 최근 약물투여와 예방접종, 여행경력(말라리아, 리켓치아, 뎅기열), 수혈력, 장기이식경력, 알콜과 퀴닌함유 음료 섭취, 식습관, HIV감염과 바이러스성 간염에 대한 위험인자가 있다. 재발성이면서 증상이 있는 혈소판감소증이 특별한 치료 없이 수일 안에 정상치로 돌아오는 경우 약물유발 혈소판감소증에 대한 조사가 필요하다. 출혈 경력은 혈소판감소증의 지속기간과 임상 양상에 대한 중요한 단서가 된다. 신체검사는 출혈 위치와 중증도 그리고 장기종대나 골격이상 등에 중점을 둔다. 특징적으로 점막피부출혈이 있으며, 관절이나 광범위한 연부조직 출혈은 DIC 같은 응고장애를 시사한다. 피부 괴사가 있는 사지 허혈은 헤파린-유발 혈소판감소증(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)을 의심해야 한다.

4. 검사실 검사의 역할 (Role of the laboratory)

1) 1단계: 말초혈액도말검사

말초혈액도말검사는 혈소판감소증의 진단적 접근에 있어서 중요한 역할을 하며(figure 1), 백혈구, 적혈구, 혈소판을 모두 주의 깊게 살펴보아야 한다(Table 2). 특히 분절 적혈구가 보이는 혈전성 미세혈관병증이나 모세포가 존재하는 급성백혈병은 아닌지 즉각적으로 확인해야 한다.

2) 2단계: 추가 검사

혈소판감소증은 상호 배제할 수 없는 여러 가지 병적 기전의 결과물일 수 있으므로 기초 검사로서 간기능검사, 신기능검사, D-dimer를 포함한 응고검사, lactate dehydrogenase를 반드시 시행하며, 임상 양상과 말초혈액도말 결과에 따라 다음 단계 검사를 시행한다. 혈소판감소증의 원인이 확실하지 않을 때는 골수흡인 및 생검을 시행하여 일차적 골수질환을 배제해야 한다. 망상혈소판(reticulated platelets) 또는 미성숙혈소판분획은 낮은 백분율을 보이는 골수부전과 높은 백분율을 보이는 혈소판 과파괴 상태를 구분하는 데에 도움을 줄 수는 있으나, 이 검사의 특이도는 전향적으로 검증되지는 않았다. 혈장 glycocalicin과 thrombopoietin 레벨이 혈소판 과파괴에 의한 혈소판감소증에서 망상혈소판의 특이도를 높인다는 보고가 있다. 다음 섹션에서 혈소판감소증의 가장 흔한 원인 및 관련 검사에 대해 살펴보도록 하겠다.

Figure 1. Algorithm for workup of thrombocytopenia based on observation of the peripheral blood film.

Table 2. Morphologic aspects of the peripheral blood smear of particular relevance to the diagnosis of thrombocytopenia

5. 단독 혈소판감소증 (isolated thrombocytopenia)

여기서 단독 혈소판감소증은 적혈구와 백혈구 계열 세포에 이상이 없고 전신 질환의 증상이나 징후가 없는 경우로 정의한다. 이러한 경우는 몇 가지 감별질환이 있으며(Table 1) 가장 흔한 두 가지 원인은 ITP와 약물-유발 혈소판감소증(drug-induced thrombocytopenia, DITP)이다.

1) ITP

ITP에 민감하고 특이적인 검사는 없으며 배제진단이 필요하다. 현재 반드시 수행해야 하는 검사에 대한 consensus는 없으나 최근 소개된 “International Consensus Report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia” (Blood 2010;115(2):168-186)는 Table 3과 같다. 비장종대를 동반한 만성간질환이나 복강 내 림프절종대의 초기 증상으로 나타나는 혈소판감소증을 배제하기 위해 복부초음파검사가 권장되며, 무증상 종격동 림프종대와 무증상 결핵을 배제하기 위해 흉부 X-ray가 권장된다. Antiplatelet Ab 검사는 민감도는 낮지만 특이도는 90%에 이르며, ITP와 DITP를 구별하는 데에 도움이 된다. 골수검사의 역할은 아직 controversy가 있으나 International Consensus Report panel에서는 60세 이상일 경우 골수이형성증후군의 초기증상으로 나타나는 혈소판감소증을 감별하기 위하여 골수검사를 추천한다. 반대로 최근의 ASH 가이드라인에서는 신체검사, CBC, 말초혈액도말검사에서 ITP 외의 다른 질환을 시사하지 않는 모든 나이의 환자에서 골수 검사는 필요하지 않다고 제안하고 있다(Blood 2011;117(16):4190-4207).

2) DITP

혈소판감소증을 일으키는 약물 목록은 계속 증가하고 있다(www.ouhsc.edu/platelets). DITP의 기전은 약물과의 상호작용에 의해 생겨난 새로운 혈소판 당단백질에 대해 약제-의존성 항체가 만들어지는 것이다. 혈소판수는 이전에 사용하였던 약물의 경우 투여 2-3일 내에, 혹은 새로운 약을 투여한 지 1-3 주 내에 감소하게 된다. 약을 끊으면 5-10 일 후에 대개 혈소판 수가 회복된다. ITP와의 감별을 위해서 병력청취가 중요하며 만약 환자가 최근 복용한 약물이 처음으로 복용한 것이라면 DITP를 고려해야 한다. 또한 혈소판감소증과 즉각적인 회복이 반복되었던 경력이 있는 경우에도 의심해야 한다. 때로는 혈소판감소를 유발하는 물질이 약물뿐만 아니라 호두, 우유, 크랜베리쥬스, 퀴닌을 포함하는 토닉워터, 한약 같은 음식이나 음료일 수 있다. DITP 진단은 대개가 경험적이어서 약물투여 중지, 특정 음식이나 음료 섭취 중지 후에 혈소판수가 회복되는 양상일 경우 진단된다. 검사실적 진단은 유세포분석, 혈소판 면역형광검사, ELISA, 면역침강 Western blotting 등을 이용하여 약물-의존성 항혈소판항체를 검출하는 것이다.

Table 3. Basic laboratory evaluation of patients with suspected ITP according to the International Consensus Report

6. 입원 환자의 혈소판감소증 (Thrombocytopenia in the hospitalized patient)

혈소판감소증은 성인 입원환자의 1%에서 발생하며, 이 중 30% 미만에서만 출혈 증상을 보인다는 연구가 있다. 중환자실에서는 보다 흔하여 입원시의 8%-68% 환자에서, 입원중의 13%-44% 환자에서 나타난다. 패혈증, DIC, 약물, 심장우회술 등 여러 원인이 동시다발적으로 존재할 수 있다. 중환자에서 DITP의 빈도는 약 20% 이며 항생제가 흔한 원인이다. 약물-의존성 항혈소판항체검사가 항상 가능하지는 않으며 시간이 오래 걸리고 민감하지 않으므로 급성 치료가 필요한 경우 진단 알고리즘에 포함되지는 않는다. 이런 경우 원인 가능성이 있는 약물을 중단하는 것은 임상적 기준에 따라 결정되어야 한다.

1) HIT

HIT는 헤파린 치료환자의 0.5%-5%에서 일어나는 것으로 보고된다. 헤파린 치료를 받는 동안 기준선과 비교하여 50% 이상의 혈소판수의 감소가 있거나 정상 기준 혈소판수에서 100 X 109/L 미만으로 감소하였다면 의심해야 한다. 혈소판수는 보통 중앙값 50-80 X 109/L이며 nadir 수가 20 X 109/L 미만인 것은 드문 중등도 혈소판감소증을 보인다. 임상양상은 정맥 또는 동맥혈전증, 헤파린 주사 위치에 피부괴사 또는 헤파린 대량주입에 따른 급성 전신적 반응이 있다. 이와 같은 합병증이 생길 환자를 예측할 수는 없으나, HIT는 상대적으로 ICU 에서는 드물어서, ICU 혈소판감소증 환자의 1% 미만을 차지한다. 전형적으로 헤파린 투여 5-10 일 이후에 발생하며, 약 30%에서는 보다 빠른 발병을 보여 첫 번째 헤파린 투여 수 시간 후에 발생하게 된다. 이러한 환자는 이전 3 개월 내에 헤파린 투여 경력이 있고 heparin-PF4 복합체에 대한 항체가 생겨난 경우이다. 10~15%에서는 지연성 발병을 보여 헤파린을 중단한 지 수 일이 지난 후에 발생하게 된다. HIT는 종종 응급상황을 초래하게 되고 그런 경우 임상양상만으로 잠정진단을 내려야 하며, 헤파린-PF4 항체검사 결과를 기다릴 시간이 없게 된다. 더구나 이 항체는 HIT 임상 증후가 없는 헤파린 치료 환자에서도 양성일 수 있다. “4T” (Thrombocytopenia, Thrombosis, Timing, and other causes of Thrombocytopenia)와 같은 HIT scoring system을 이용할 수 있다(Table 4). HIT가 강력히 의심되는 환자는 확진 검사 결과가 나올 때까지 헤파린 치료는 중단하고 다른 항응고제로 치료해야 한다. HIT 진단의 표준 검사는 “C-serotonin release assay”이며 상품화된 효소 면역측정법은 널리 이용 가능하며 매우 민감하지만 (>90%), 특이도는 낮다. 그러나, 높은 optical density를 가진 ELISA 양성 결과는 진단의 정확도와 특이도를 높일 수 있다.

Table 4. The 4Ts pretest probability of heparin-induced thrombocytopenia

2) DIC

DIC는 여러가지 질환에 나타나는 소모성 응고병증으로서 혈관내 응고의 활성화, 미세혈관의 혈전 생성, 혈소판감소증, 응고인자 고갈, 다양한 출혈 합병증, 장기 부전을 특징으로 한다. DIC는 급성으로 발병하거나 만성 경과를 밟을 수도 있다. The International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)에서는 DIC를 overt (decompensated hemostatic system) 또는 non-overt (compensated coagulopathy)로 구분하는 것을 제안했다. 급성 DIC는 심한 패혈증과 패혈성 쇼크, 외상 후 (특히 신경외상), 수술 후, 산과적 합병증 (예: 태반박리, 양수 색전증, 전자간증), ABO부적합수혈, 급성전골수세포백혈병(acute promyelocytic leukemia, APL) 합병증으로 흔히 관찰된다. 중증 소모성응고병증으로 인한 출혈(예: 점막피부 출혈, 상처의 삼출성 출혈)과 신장 및 간손상 등 장기부전이 흔하다. DIC를 정확하게 진단하는 한가지 검사는 없고, ISTH에서는 scoring system을 제안했고 (Table 5), 5점 이상일 경우 overt DIC에 합당하다. 만성 DIC는 고형종양과 대동맥류 환자에서 보다 흔한데 DIC를 시사하는 명확한 임상 양상 또는 검사 결과가 덜 나타나는 것이 보통이다. 섬유소원은 약간 감소되거나, 기준치 이내 이거나, 또는 증가되어 있을 수도 있다. 혈소판수는 중등도로 낮거나 정상일 수 있고, D-dimer는 약간 증가된다.

Table 5. Diagnostic score for the diagnosis of overt DIC

3) 심장질환 환자에서 혈소판감소증

개심술을 받는 환자에서 여러가지 기전으로 혈소판감소증이 생길 수 있다. 심폐우회술은 혈소판의 기계적 파괴와, 심폐우회기에서의 혈액 희석, 약물 유발 혈소판 파괴가 일어날 수 있다. 보다 드문 원인에는 패혈증, 대동맥내 풍선펌프 (intra-aortic balloon pumping, IABP), 수혈후 자반증이 있다. Nadir 혈소판수는 전형적으로 수술 2-3일 후에 나타나며, 그 이후에 혈소판수가 빠르게 회복된다.

중증 혈소판감소증은 경피적 관상동맥 중재시술 중에 GPIIb/IIIa 억제인자 (예: abciximab, tirfiban, eptfibatide) 투여 후 0.1%-2% 환자에서 나타난다. 이러한 DITP 특징은 수술 후 수 시간 내에 나타나는 빠른 발병이다. 이 현상은 GPIIb/IIIa 분자의 변형에 의해 드러나는 neoepitope에 대한 자연항체가 생성되어 나타난다. 전형적인 환자에서 혈소판감소증은 10일 이내에 소실된다. Abciximab 치료 후 3-6일 후에 나타난 지연된 혈소판감소증이 일부 환자에서 보고 되었고, 이 환자들에서 혈소판감소증은 abciximab으로 코팅된 혈소판 표면의 다른 표적 epitope과 반응하는 murine peptide sequence에 대한 항체 생성으로 인한 것이다.

HIT는 심장수술 환자에서 혈소판감소증의 중요한 원인이다. 수술 후 첫 1주 이상 헤파린을 투여 받는 환자의 1%-3%, 심실박동기 삽입환자의 10%에서 발생한다. HIT 검사에서 위양성율이 높기 때문에 주의해야 하며, 심장수술 후 첫 10일 이내에 25-70%의 환자에서 heparin-PF4 항체가 양성이며, 4%-20% 환자에서 비정상 serotonin release assay 결과가 나타난다.

7. 임신시의 혈소판감소증

임신말기 산모의 6%-15%에서 혈소판수는 150 X 109/L 미만으로 보고 되었지만 100 X 109/L 미만은 1%로 보고 되었다. 가장 흔한 원인은 임신혈소판감소증(gestational thrombocytopenia, GT) (70%), 전자간증 (21%), ITP (3%) 이다. GT는 임신 제2분기 중간부터 제3분기까지 관찰되며 임신 중에 관찰되는 혈소판수의 생리학적인 감소의 극단적인 변이를 나타낸다. 혈소판수의 최소치는 정해져 있지 않으나, 70 X 109/L 미만은 GT외 다른 진단을 의심해야 한다. GT를 확진하는 검사는 없으며 배제진단을 해야 하며, 이전 임신기간 동안을 제외한 혈소판감소증의 과거력이 없어야 하고, 혈소판감소증이 분만 1-2개월 이내에 자발적으로 회복되어야 한다. 또한, 태아/신생아는 혈소판감소증 및 그로 인한 증상이 없어야 한다. ITP는 임신 1000 중 1-2건에서 발생하지만, 임신 제1분기와 제2분기 초기의 단독 혈소판 감소증의 가장 흔한 원인이다. 약 1/3의 환자에서 임신 중에 처음 진단되며, 2/3에서는 이미 ITP를 갖고 있는 경우이다. 임신 중이나 출산 후 ITP의 악화에 대해서는 다양한 보고가 있다. 이전에 ITP를 진단 받은 환자의 약 1/2은 임신 중에 혈소판수의 점진적인 경한 감소를 경험한다. ITP 산모의 9%-15%에서는 중증 신생아혈소판감소증이 생길 수 있고 1%-2%에서는 신생아의 두개내 출혈의 위험이 있기 때문에 ITP와 GT의 구분은 임상적으로 중요하다. ITP의 과거력이 없는 산모에서 임신초기에 100 X 109/L 미만의 혈소판수를 보이며 임신 말기로 갈수록 혈소판수가 감소한다면 GT보다는 ITP에 더 합당하다. 혈소판수가 50 X 109/L 미만이고 산과적 합병증이 없다면, ITP가 먼저 진단되야 한다.

8. 결론 (conclusions)

혈소판감소증은 다양한 임상상에서 다양한 기전에 의해 발생할 수 있다. APL, HIT, TTP/HUS 같은 혈소판감소증의 원인에 대해서 즉각적으로 정확히 아는 것이 치료에 중요하다. 초기의 혈소판감소증 원인의 진단적 접근은 기저질환의 병력청취, 약물 투여력, 신체검사, 말초혈액도말검사로 시작한다. 다른 혈액학적인 이상과 다중장기의 질환이 없는 상태의 낮은 혈소판수의 가장 흔한 두 가지 원인은 ITP와 DITP이다. 임신 중의 가장 흔한 원인은 임신혈소판감소증이다. 입원환자와 중증환자에서 혈소판감소증의 진단은 약물과 감염과 같은 여러가지 가능한 원인들이 있기 때문에 어려운 경우가 많다. 골수 흡인검사와 조직검사는 설명되지 않는 중증 또는 악화되는 혈소판감소증 환자에서 필요하다. 임신중의 혈소판감소증은 태아에게 영향이 있을 수 있기 때문에 특별히 고려되야 한다.

9. 참고문헌

Stasi R. How to approach thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:191-7.

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